Nuevos Fármacos en el Tratamiento de la Obesidad

• TITULO : Nuevos Fármacos en el Tratamiento de la Obesidad
• AUTOR : Jones B, Bloom S
• TITULO ORIGINAL : The New Era of Drug Therapy for Obesity: The Evidence and The Expectations
• CITA : Drugs 75(9): 935-945, Jun 2015
• MICRO : En los últimos años han surgido nuevas terapias para la obesidad. Sin embargo, el conocimiento actual sobre los efectos colaterales de algunos de estos agentes es incompleto, con considerables preocupaciones respecto de la seguridad, lo que se asocia con desacuerdos entre los organismos reguladores respecto del otorgamiento de aprobación.

Introducción

La creciente prevalencia de la obesidad amenaza con revertir la mejora de la expectativa de vida de las últimas décadas, Además, especialmente preocupante el incremento de la obesidad infantil. La obesidad aumenta el riesgo de enfermedad cardiometabólica, demencia, enfermedad renal, cáncer, enfermedad respiratoria y artrosis. Por tanto, se requieren tratamientos eficaces en forma urgente. Las intervenciones sobre el estilo de vida pueden ser eficaces pero se han observado respuestas inadecuadas en una proporción significativa de pacientes. La cirugía bariátrica conduce a reducción de peso sostenida y beneficios en la salud a largo plazo, pero se asocia con un escaso aunque significativo riesgo de mortalidad perioperatoria, así como de complicaciones a largo plazo.

Estrategias farmacológicas para la reducción de peso

La obesidad resulta del desequilibrio energético entre el ingreso calórico y el gasto energético mantenido durante varios años.

Todos los fármacos para la obesidad tienen al menos uno de los siguientes efectos: reducen la ingestión de alimentos o la absorción de nutrientes, o aumentan el gasto de energía de reposo o relacionado con la actividad.

En la mayoría de los agentes actuales, el mecanismo principal de pérdida de peso es la disminución del apetito. El núcleo arcuato del hipotálamo desempeña un papel crítico en la regulación del apetito. Contiene dos poblaciones de neuronas, una que coexpresa el péptido relacionado con agoutí (AgRP) y el neuropéptido Y (NPY) que aumentan el consumo de alimentos, y la otra, que coexpresa pro-opiomelanocortina (POMC) y transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART), que inhibe la ingestión de alimentos. Dada la barrera hematoencefálica semipermeable en esta región, las señales periféricas indicativas de equilibrio energético, como glucosa, insulina, leptina, péptidos intestinales –incluido el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1)–, péptido YY, oxintomodulina y grelina, pueden actuar en forma directa sobre estas neuronas e influenciar la conducta alimentaria. La actividad neuronal de la POMC también se encuentra modulada por señales dopaminérgicas y serotoninérgicas de otras regiones cerebrales y, por lo tanto, se ve afectada por fármacos con acción sobre el sistema nervioso central que actúan sobre estos neurotransmisores.

El apetito se encuentra regulado no sólo por el estado energético sino también por factores ambientales y emocionales, como la vista y el olor de los alimentos. Estos estímulos asociados con recompensas están integrados por el sistema de recompensa mesocorticolímbico, con neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral que se proyectan al núcleo accumbens y la corteza prefrontal, donde influyen sobre la conducta alimentaria. La modulación de la señalización sobre el sistema de recompensa dopaminérgico también es un mecanismo adicional sugerido para la acción de algunos inhibidores del apetito.

Recientemente ha aumentado el interés sobre el potencial de aumentar el gasto energético de reposo mediante la activación farmacológica del tejido adiposo pardo (TAP), que se demostró persiste en la adultez a nivel de cuello y tórax. El TAP expresa niveles altos de la proteína desacoplante tipo 1 (UCP-1), que desacopla la utilización mitocondrial de sustratos de la producción de ATP, lo que provoca gasto de energía. El mejor activador de la actividad del TAP es la exposición al frío, aunque también intervienen factores periféricos como catecolaminas, hormona tiroidea, glucagón o factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF-21). Más aún, las neuronas AgRP/NPY y POMC controlan la inervación simpática del TAP, lo que revela un papel central de este sistema en varios aspectos de la homeostasis energética. Esto es relevante desde el punto de vista terapéutico, ya que respuestas compensadoras fisiológicas y conductuales limitan la pérdida de peso alcanzada. Por ello, los tratamientos que apuntan a ambas partes de la ecuación energética tienen el potencial de tener mayor efectividad.

¿Cómo se juzgan los fármacos para perder peso?

La pérdida de peso del 5% al 10% es suficiente para lograr una mejora significativa de factores de riesgo cardiovascular (CV), enfermedad renal y artrosis. Por tanto, el umbral de 5% de pérdida de peso es requerido para la aprobación de fármacos para control de peso por la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA). Asimismo, los agentes a ser aprobados requieren datos específicos de seguridad CV, como mínimo. La mejora de marcadores de riesgo CV indirectos también es considerada favorablemente por los organismos reguladores.

Historia de la farmacoterapia para la obesidad

Al final del año 2000 sólo un agente, el orlistat, se encontraba aprobado para su empleo a largo plazo en Norteamérica y Europa. Esto reflejaba, principalmente, la preocupación respecto de cuestiones de seguridad. Hubo varios otros fármacos que fueron retiradas del mercado por eventos adversos significativos como las anfetaminas, la fentermina y la fenfluramina, la sibutramina y el rimonabant.

Fármacos antiobesidad en uso actual

Orlistat

Es un inhibidor de las lipasas que reduce la absorción intestinal de grasa un 30%, y se asocia con pérdida de peso sostenida del 2.9% en dosis de 120 mg 3 veces por día, así como con disminución de la progresión a diabetes y mejora del control glucémico en pacientes con diabetes. La malabsorción de grasas puede conducir a efectos adversos como heces grasosas y urgencia fecal, que pueden evitarse con restricción dietaria de estas sustancias. Por tanto, se plantea la hipótesis que la efectividad del orlistat refleja los cambios dietarios forzados más que una reducción directa de la absorción de calorías.

Lorcaserina

Estimula a los receptores de serotonina (5-HT) en las neuronas anorexígenas de la POMC. Fue creado como un agonista selectivo del receptor 5-HT2C para evitar las valvulopatías mediadas por 5-HT2Basociadas con la fenfluramina. No obstante, aún no queda claro si el empleo a largo plazo de lorcaserina puede causar valvulopatías a pesar de la selectividad por el receptor 5-HT2C. En estudios en fase III logró reducciones de peso del 3% al 3.6% superiores al placebo con 2.3 veces más de pacientes que perdieron al menos 5% del peso. En individuos con diabetes tipo 2 se observó reducción de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) del 0.5%. Está aprobado por la FDA, pero no por la EMA, debido a preocupaciones sobre la relación del fármaco con morbilidades psiquiátricas, valvulopatías y carcinogénesis.

Fentermina/topiramato

Es un agente combinado de liberación prolongada. La fentermina, como inhibidor del apetito de acción central, en su versión individual para corto plazo y dosis más altas generaba preocupación por su riesgo potencial de adicción. Las propiedades reductoras de peso del topiramato fueron observadas en los estudios iniciales en los que se lo empleó como agente anticonvulsivo. El mecanismo de acción podría implicar inhibición de la señalización de glutamato de tipo orexígena y aumento de la utilización de energía. La combinación de distintos agentes para perder peso con diferentes mecanismos de acción presenta las ventajas de tener menor probabilidad de que se activen mecanismos de compensación; además, permite administrar una dosis menor de cada agente para reducir los efectos colaterales. Los datos sobre pérdida de peso de fentermina/topiramato (7.5 mg/46 mg) indican una reducción de peso de 6.6% más que el placebo, con un porcentaje de 9.3% con dosis de 15 mg/92 mg. No obstante, esta última opción se recomienda para pacientes seleccionados dado el potencial aumento de efectos adversos. Estos últimos incluyen parestesias, mareos, alteración del gusto, insomnio, constipación y xerostomía. También se registraron reducciones modestas de la presión arterial. En Europa, esta combinación no ha sido aprobada por cuestiones de seguridad, en particular respecto del potencial de teratogenicidad, morbilidad neuropsiquiátrica y efectos CV. Por su parte, la FDA lo aprobó pero sugiere precaución en la prescripción así como la monitorización del paciente.

Bupropión/naltrexona

Esta terapia combinada fue aprobada tanto por la FDA como por la EMA. El bupropión actúa como inhibidor de la recaptación de dopamina y noradrenalina y se emplea como antidepresivo y para dejar de fumar; ha sido evaluado previamente como monoterapia en el tratamiento de la obesidad. La naltrexona es un antagonista de los receptores opioides, empleado para tratar la dependencia al alcohol, que inhibe la acción de las beta-endorfinas sobre las vías de recompensa dopaminérgicas. La combinación de ambos agentes conduce a la potenciación en la reducción del apetito ya que el bupropión estimula neuronas POMC y la naltrexona contrarresta los efectos autoinhibitorios de los opioides endógenos que secretan. Los datos de estudios en fase III indican un 3.2% a 5.2% mayor de pérdida de peso luego de un año, en comparación con el placebo, con una reducción del 0.5% de los valores de HbA1c en pacientes con diabetes tipo 2. Dado que podría ocurrir un aumento de la presión arterial relacionado con el tratamiento, se sugiere controlar la presencia de hipertensión arterial previa antes de iniciar el tratamiento y la monitorización a partir de ese momento, en particular en los primeros 3 meses. El prospecto del bupropión como monoterapia incluye una advertencia sobre el posible aumento del riesgo de suicidio. Si bien esto no se observó en los estudios de terapia combinada, está incluida la misma advertencia.

Liraglutida

Es el primer análogo del GLP-1 en tener una indicación para la obesidad. El GLP-1 es una incretina endógena secretada por las células L intestinales que actúa sobre vías de saciedad, incluidas las neuronas POMC. La dosis de 3 mg (frente a la de 1.8 mg para la diabetes tipo 2) condujo a una pérdida de peso del 6% más que con la administración de placebo. La liraglutida aumenta la frecuencia cardíaca, pero no parece asociarse con aumento de arritmias o hipertensión arterial. Por otro lado, aún no se ha determinado si aumenta el riesgo de enfermedad pancreática o de cáncer medular de tiroides, aunque las pruebas de esto son débiles e inconsistentes.

En cuanto a perspectivas futuras, se están investigando fármacos que actúen sobre la grasa parda, mediante los adrenorreceptores beta-3, y otros análogos de péptidos intestinales.

Conclusión

En los últimos años han surgido nuevas terapias para la obesidad. Sin embargo, el conocimiento actual sobre los efectos colaterales de algunos de estos agentes es incompleto, con considerables preocupaciones respecto de la seguridad, lo que se lleva a desacuerdos entre los organismos reguladores respecto del otorgamiento de aprobación. Además, aún debe verificarse si la terapia clínica puede lograr una pérdida de peso tan considerable como la cirugía bariátrica.

Especialidad: Clínica Médica - Endocrinología - Farmacología