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Nuevos Fármacos para el Tratamiento de la Diabetes Tipo 2
- AUTOR:Vilsbøll T, Knop F
- TITULO ORIGINAL : Long-Acting GLP-1 Analogs for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus
- CITA: Biodrugs 22(4):251-257, 2008
Introducción
Las incretinas son hormonas que se sintetizan en la mucosa intestinal y se liberan ante la presencia de alimentos en el intestino. Estas hormonas potencian la secreción de insulina inducida por la glucosa y, en las personas sanas, el 70% del total de la insulina liberada en respuesta a una carga de glucosa oral depende de su efecto.
Las hormonas más importantes de este grupo son el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP). Ambas actúan sobre las células beta del páncreas cuando la glucemia es mayor de 72 mg/dl. Si bien el GLP-1 es más potente que el GIP, este último se encuentra en mayor concentración por lo que contribuyen casi en la misma medida en el efecto total.
Durante el ayuno, las concentraciones plasmáticas de estas hormonas son muy bajas, su liberación se produce a los 10 a 20 minutos luego de iniciada la ingesta y tanto los lípidos como los hidratos de carbono son los estimulantes principales de su secreción. Ambas hormonas tienen una vida media muy corta.
Sin embargo, la potenciación de la liberación de insulina no es el único efecto de las incretinas. El GLP-1, además, inhibe la secreción de glucagón, estimula la síntesis y la expresión de los genes para la producción de insulina; tiene acción trófica, estimulante de la proliferación e inhibidora de la apoptosis de las células beta del páncreas; inhibe la motilidad y la secreción gastrointestinal, reduce el tiempo de vaciado gástrico y disminuye el apetito, por lo que favorece el descenso de peso. También se demostró que esta incretina mejora la funcionalidad miocárdica y reduce el tamaño del infarto en modelos experimentales, y mejora la disfunción endotelial en los pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2).
Las funciones del GIP sobre las células beta del páncreas son similares a las del GLP-1 pero, a diferencia de éste, estimula la secreción de glucagón, no actúa sobre el sistema gastrointestinal y el apetito y tendría un efecto beneficioso sobre el perfil lipídico.
Las incretinas en la DBT2
En los pacientes con DBT2, el efecto de las incretinas se encuentra disminuido, aproximadamente del 70% al 30%. Esta sería una de las causas por las cuales la secreción de insulina se altera. En esta enfermedad son característicos el trastorno de la secreción posprandial del GLP-1, la alteración de la sensibilidad de las células beta del páncreas a esta hormona y a la disminución del efecto del GIP.
Sin embargo, el efecto insulinotrópico de las dosis elevadas de GLP-1 persiste, por lo que la administración de dosis suprafisiológicas de este péptido podría ser de utilidad para el tratamiento.
Estrategias terapéuticas basadas en las incretinas
El efecto de la administración de GLP-1 exógeno sobre la glucemia se conoce desde 1993, pero debido a la vida media corta del péptido, resultaba ineficaz para el tratamiento de la DBT2. En los últimos años, se elaboraron fármacos análogos al GLP-1 -o incretinomiméticos- y drogas que inhiben a la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), que degrada al GLP-1 y al GIP, llamados potenciadores del efecto de las incretinas.
Los primeros actúan sobre los receptores del GLP-1, por lo que estimulan la secreción de insulina, inhiben la de glucagón y mejorarían la funcionalidad del páncreas en los pacientes diabéticos tipo 2.
Actualmente, el único incretinomimético disponible en el mercado es la exenatida, aprobada desde 2005 en Estados Unidos y desde 2007 en Europa. Este fármaco actúa sobre los receptores del GLP-1 y tiene una potencia similar a la hormona, pero no se metaboliza por medio de la DPP-4 sino que se elimina por vía renal. La vida media es de 30 minutos luego de la administración intravenosa y de 2 horas luego de la subcutánea de la dosis máxima tolerada. Se suministra cada 12 horas.
En los estudios en los cuales se analizó la eficacia de la exenatida en la DBT2 no controlada con hipoglucemiantes orales, se demostró que los pacientes tratados con este fármaco presentaron una reducción de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) del 1% respecto de los que recibieron placebo y una disminución de aproximadamente 5.3 kg de peso que se mantuvo hasta los 2.5 a 3.5 años de tratamiento.
Los efectos adversos más frecuentes fueron las náuseas y los vómitos, ambos dependientes de la dosis y pasajeros.
El riesgo de hipoglucemia con el tratamiento combinado de exenatida y metformina o una tiazolidindiona fue mínimo, mientras que la asociación con sulfonilureas se vinculó con un incremento de la incidencia de hipoglucemia, relacionada con la dosis de las sulfonilureas.
En un estudio se comparó la eficacia de la exenatida con la insulina glargina en el tratamiento de la DBT2 no controlada con metformina y sulfonilureas. Ambos fármacos causaron una reducción de los niveles de HbA1c de alrededor del 1.1%, pero los pacientes tratados con exenatida perdieron aproximadamente 2.3 kg de peso, mientras que los que recibieron insulina aumentaron alrededor de 1.8 kg. En otro ensayo en el cual se comparó este incretinomimético con la insulina aspártica en pacientes tratados con metformina o sulfonilureas, las dos primeras drogas causaron un descenso similar de los niveles de HbA1c,aunque el tratamiento con exenatida se asoció con un mejor control de la glucemia posprandial y una mayor pérdida de peso.
Aproximadamente el 40% de los pacientes que recibieron exenatida generaron anticuerpos contra este fármaco luego de 30 semanas de tratamiento, pero hasta el momento se desconoce la relevancia de este hallazgo.
La liraglutida es otro incretinomimético, aún no disponible en el mercado. Tiene una estructura similar a la exanatida, se administra por vía subcutánea y se absorbe lentamente. La vida media es de 11 a 13 horas, por lo que se puede utilizar una sola vez al día. Según estudios de fase IIb, este fármaco reduciría la glucemia hasta en 61 mg/dl y la HbA1c hasta en un 1.7% respecto del placebo. El uso de la liraglutida se asocia con un mayor descenso de peso y, al igual que con la exenatida, las náuseas fueron el efecto adverso más frecuente.
Según datos recientemente publicados, el tratamiento combinado de liraglutida con metformina durante 5 semanas se vinculó con una mayor reducción de los niveles de HbA1c que el uso de cualquiera de ambos fármacos por separado. En un estudio de fase III en el cual se comparó la terapia con liraglutida con otros tratamientos disponibles para la DBT2 durante 6 semanas, el uso de esta sustancia se asoció con un descenso de los niveles de HbA1c de entre el 1% y 1.5% y con la disminución de hasta 4 kg de peso. Entre el 5% y el 40% de los pacientes presentaron náuseas pasajeras leves a moderadas.
Actualmente, se están llevando a cabo ensayos de fase III para evaluar el efecto de la exenatida de liberación prolongada. Se demostró que con esta formulación se lograba un descenso significativo tanto de los niveles de HbA1c como del peso, con buena tolerabilidad. Sin embargo, la duración del tratamiento fue corta y se incluyeron pocos pacientes en el estudio. Por otra parte, en un ensayo de fase II de 30 semanas de duración, en el cual se comparó la exenatida con la exenatida de acción prolongada, el control glucémico y la incidencia de reacciones adversas fueron similares en los dos grupos.
El tratamiento con incretinomiméticos y la función de las células beta del páncreas
A diferencia de lo que ocurre con la mayoría de los tratamientos de la DBT2 disponibles en la actualidad, cuyo objetivo es el control glucémico, la terapia con los análogos de las incretinas permitiría actuar sobre otros aspectos de la enfermedad, como el deterioro de las células beta del páncreas y el exceso de glucagón circulante. Este efecto protector se ha demostrado en modelos con animales y, aunque es difícil extrapolar estos datos a los seres humanos, si existiera, este tratamiento se debería indicar lo más precozmente posible en la evolución de la enfermedad cuando el daño del páncreas es menos grave.
Conclusión
Los incretinomiméticos actúan tanto sobre la liberación de insulina como sobre la liberación de glucagón. Además de lograr un adecuado control glucémico, su utilización se asocia con disminución de peso y podrían tener un efecto protector sobre las células pancreáticas, por lo que modificarían la evolución de la DBT2.
Según los estudios realizados, son fármacos bien tolerados y se asocian con efectos adversos principalmente gastrointestinales, tanto leves como transitorios.
Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología