Nuevos Hallazgos Asocian la Aterosclerosis y la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

• AUTOR : Bäck M
• TITULO ORIGINAL : Atherosclerosis, COPD and Chronic Inflammation
• CITA : Respiratory Medicine: COPD Update 4(2):60-65, May 2008
• MICRO : La comorbilidad representada por la enfermedad aterosclerótica y el enfisema, sumada a mecanismos fisiopatogénicos similares, refuerzan el concepto de que estas afecciones, junto con otras, son manifestaciones de un proceso inflamatorio crónico.

Introducción

La supervivencia a largo plazo de los pacientes con enfermedad cardiovascular se encuentra significativamente reducida cuando coexiste con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), en comparación con la supervivencia de aquellos pacientes sin otras comorbilidades.

En los pacientes con EPOC, la enfermedad isquémica es una causa de muerte aún más frecuente que la afección pulmonar, y su gravedad se encuentra estrechamente correlacionada con la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Ambas enfermedades se asocian con el hábito de fumar y afectan órganos en los que se producen procesos inflamatorios locales, que determinan una respuesta inflamatoria sistémica con la consiguiente inducción de proteínas de fase aguda, como la proteína C reactiva (PCR).

Sobre la base de las similitudes anteriormente mencionadas, los autores sugieren que ambas enfermedades son manifestaciones de síndromes inflamatorios crónicos, más que de afecciones independientes.

Los efectos antiinflamatorios beneficiosos que fueron observados en una enfermedad inflamatoria podrían trasladarse a otras condiciones de inflamación crónica, a pesar de que cada enfermedad requiere estrategias terapéuticas específicas.

Por lo tanto, el presente trabajo comparó las similitudes entre aterosclerosis y EPOC en lo que respecta a la inflamación local y sistémica, así como abordó la posibilidad de un tratamiento en común.

La inflamación local y sistémica en la EPOC y la aterosclerosis

El estrechamiento de las vías respiratorias y de la luz de los vasos

La reducción de la luz de las vías respiratorias y de los vasos sanguíneos es un proceso común en las etapas iniciales de ambas afecciones. La remodelación de las vías respiratorias está caracterizada por la proliferación de células musculares lisas y por la fibrosis peribronquial. Del mismo modo, la lesión aterosclerótica inicial está representada por la migración y la proliferación de músculo liso perivascular, que determina la inducción de hiperplasia de la íntima vascular. El factor de crecimiento beta (TGF-beta) es uno de los mediadores que se encuentra involucrado en el estrechamiento luminal.
La inhibición del TGF-beta reduce la proliferación de la íntima y la acumulación de colágeno luego de producida la lesión vascular que, sumada a la aterogénesis, implica también un papel del TGF-beta en el restablecimiento de la oclusión coronaria, que puede tener lugar después de las intervenciones coronarias percutáneas.

El reclutamiento y la activación de los leucocitos

En ambas enfermedades, además de producirse el estrechamiento de la luz, se advierte la infiltración local de leucocitos. La evolución y la progresión de las lesiones de las vías respiratorias y de los vasos, induce la activación de la inmunidad innata y adaptativa, que genera la migración e infiltración del sitio afectado por linfocitos T, monocitos, granulocitos, mastocitos y neutrófilos.

Los macrófagos, luego células espumosas, son los que reciben la mayor parte de la atención en la lesión aterosclerótica, mientras que los neutrófilos son los actores centrales de la respuesta inflamatoria detrás de la EPOC.

La influencia de neutrófilos en la luz de la vía aérea se manifiesta por el aumento del recuento de neutrófilos y de sus mediadores (interleuquina-8), en el fluido obtenido por lavado broncoalveolar.

Además de los efectos ya mencionados, el TGF-beta también podría actuar como inmunomodulador y provocar así la disminución de la proliferación de los linfocitos T, lo que sugiere que actuaría como un mediador antiinflamatorio. Los estudios realizados en ratones hiperlipidémicos carentes de apolipoproteína E han demostrado que la ausencia de señalización para TGF-beta en los linfocitos T conduce a mayor respuesta inflamatoria y a aterosclerosis acelerada. Estas observaciones sugieren un potencial efecto beneficioso del TGF-beta mediante la inhibición de la activación de linfocitos T. Para investigar más a fondo los mecanismos de esta respuesta proaterogénica, los autores realizaron un análisis conjunto de genes, y descubrieron que la proteína activadora de la 5-lipooxigenasa (FLAP) es uno de los genes más regulados como resultado de la señalización deficiente para TGF-beta en los linfocitos T.

Esta proteína participa en las reacciones que determinan la formación de leucotrienos (LT), específicamente de cisteinil-LT (LTC4, D4 y E4), con su función vasoconstrictora y broncoconstrictora, y de leucotrieno B4 (LTB4) con su función quimiotáctica de neutrófilos, monocitos y de células musculares lisas vasculares. Así, el bloqueo de los receptores de LTB4 provocaría una reducción de la aterosclerosis y de la hiperplasia intimal.

Los autores demostraron la presencia de una importante interferencia al inhibir la activación de los linfocitos T, a través de su modelo experimental de mayor respuesta inflamatoria e hiperlipidemia inducida por la ausencia de señalización para TGF-beta en los linfocitos T. Por otra parte, la presencia de un inhibidor de la síntesis de LT disminuyó la activación de linfocitos T y la carga de aterosclerosis en este último estudio.

Los potentes efectos de LTB4 sobre la inmunidad innata y adaptativa proporcionan el fundamento para dirigir las nuevas estrategias terapéuticas hacia el bloqueo de la vía de formación de LT y así crear un tratamiento en común para ambas enfermedades.

La proteólisis conduce al enfisema y a la ruptura de la placa ateromatosa

Los cambios producidos en términos de proteólisis y degradación de la matriz extracelular también son compartidos por ambas enfermedades, en la etapa final. En el pulmón enfisematoso, la proteólisis provoca la destrucción del parénquima de la vía respiratoria, que lleva a la aparición del enfisema. Asimismo, la degradación de la capa fibrosa que rodea el núcleo de la lesión aterosclerótica induce la ruptura de placa. Las metaloproteinasas de la matriz, especialmente la MMP-9, representan un mediador común de la proteólisis en ambas afecciones.

Los neutrófilos con MMP-9 se encuentran asociados con lesiones ateroscleróticas inestables y se ha demostrado el aumento de la actividad de las MMP-9 en el fluido proveniente del lavado broncoalveolar de pacientes con enfisema.

En modelos animales, la inhibición de las metaloproteinasas retrasa la aparición de enfisema inducido por tabaco y, además, se observa la disminución de la carga aterosclerótica y de la restenosis, en ratones carentes de MMP-9 y apolipoproteína E.

Es interesante señalar que en modelos animales de restenosis y en la saliva humana se han demostrado interacciones entre las actividades de las vías de los leucotrienos y de las metaloproteinasas. El último concepto sostiene la idea de la presencia de procesos fisiopatológicos comunes de inflamación crónica en distintas enfermedades.

Inflamación sistémica

Los procesos inflamatorios locales, ya sean vasculares, pulmonares o en cualquier otro órgano, determinan una respuesta inflamatoria sistémica con la consiguiente inducción de proteínas de fase aguda, como la PCR, por lo que el nivel de inflamación sistémica puede ser estimado mediante la medición de esta proteína. Las mediciones han revelado niveles elevados de PCR en ambas enfermedades que, a su vez, están correlacionados con el pronóstico de la enfermedad.

Tratamientos

Estrategias terapéuticas actuales de la EPOC y de la aterosclerosis

El tratamiento de la aterosclerosis incluye el uso de aspirina, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y estatinas, mientras que el tratamiento de la EPOC se basa en la administración de glucocorticoides inhalatorios, betaagonistas, anticolinérgicos y teofilina.

Aunque la utilización de antagonistas selectivos beta1 no debería interferir con la reactividad de las vías respiratorias, se ha incluido a la EPOC como posible contraindicación en las últimas normativas de la European Society of Cardiology, lo que podría llevar a la disminución en la prescripción de beta bloqueantes para el tratamiento de la EPOC, que determinaría una menor protección contra la aterosclerosis en estos pacientes.

La principal diferencia en estos tratamientos está representada por la manera en que es tratada la inflamación crónica, mediante el uso de estatinas en la aterosclerosis y de glucocorticoides inhalatorios en la EPOC.

Tratamiento antiinflamatorio con estatinas

Las estatinas actúan como inhibidores de la hidroximetilglutaril CoA reductasa, provocan la disminución de los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad y, a su vez, disminuyen los niveles de PCR, lo que sugiere que el tratamiento con estas drogas podría tener, también, un efecto antiinflamatorio.

Se realizaron distintos estudios acerca de este posible efecto antiinflamatorio en pacientes con aterosclerosis y EPOC, y se concluyó que los sujetos que no presentaron una mejoría cardiovascular por el tratamiento con estatinas tuvieron efectos positivos en el pronóstico de la EPOC. El mecanismo por el que se producen estos efectos benéficos todavía debe ser estudiado, pero los datos experimentales han mostrado una mayor eliminación in vitro de las células apoptóticas en los macrófagos alveolares humanos por la acción de la lovastatina y una disminución en los defectos estructurales y funcionales secundarios al hábito de fumar inducida por la simvastatina, en los pulmones de ratas in vivo.
A pesar de estos resultados promisorios, deben realizarse más estudios aleatorizados y controlados antes de arribar a conclusiones definitivas, lo que podría dar lugar a recomendaciones de tratamiento.

Tratamiento antiinflamatorio con glucocorticoides inhalatorios

Los últimos estudios señalan que el efecto antiinflamatorio de los glucocorticoides sería beneficioso tanto para pacientes con EPOC como para aquellos con aterosclerosis, pero la falta de estudios aleatorizados y controlados hace que sea absolutamente prematuro especular acerca de un tratamiento con glucocorticoides en pacientes con aterosclerosis.

Tratamiento antiinflamatorio con antileucotrienos

Los antileucotrienos disponibles o que se encuentran en desarrollo podrían representar una opción de tratamiento antiinflamatorio potencial.

Luego de la realización de distintos estudios, que incluyeron la comparación entre placebo y montelukast o teofilina, y el uso de un inhibidor de la síntesis de antileucotrienos, se determinó que los pacientes tratados con montelukast tuvieron niveles significativamente menores de PCR en comparación con el grupo placebo, y que la utilización de un inhibidor se asoció con disminución en los marcadores inflamatorios bronquiales y sistémicos.

A pesar de las limitaciones (escaso número de pacientes, tratamientos a corto plazo, inhibición limitada de la síntesis de leucotrienos, etc.), estos estudios permiten estimar que el tratamiento antiinflamatorio específico tendría efectos potencialmente beneficiosos en ambas afecciones.

Conclusión

La aterosclerosis y la EPOC comparten factores de riesgo, síntomas y mediadores inflamatorios. Las similitudes fisiopatológicas mediadoras de la inflamación local y sistémica presuponen que podrán preverse tratamientos comunes. Según el autor, todavía se requieren más estudios aleatorizados y controlados de la medicación destinada a los procesos inflamatorios antes de poder definir las estrategias de tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neumonología