Nuevos Horizontes en las Terapias Estrogénicas de la Osteoporosis Posmenopáusica

• AUTOR : Khosla S
• TITULO ORIGINAL : Update on Estrogens and the Skeleton
• CITA : Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 95(8):3569-3577, Ago 2010
• MICRO : El autor realiza un revisión acerca de los efectos fisiológicos de los estrógenos en el hueso y destaca el papel de los niveles mínimos de estos esteroides durante la posmenopausia. Además, analiza el papel de los tratamientos alternativos para la terapia estrogénica de la osteoporosis posmenopáusica.

Introducción

Hace 70 años se describió una forma de osteoporosis idiopática que coincide con la que actualmente se conoce como osteoporosis posmenopáusica. El mismo autor demostró que los estrógenos ejercen efectos beneficiosos para el tratamiento de esta entidad, lo cual fue corroborado por estudios observacionales amplios. A su vez, el ensayo clínico que estableció el papel de la terapia estrogénica desalentó su empleo debido a los efectos adversos, como el aumento del riesgo de cáncer mamario, de enfermedad cardiovascular y de demencia. A pesar de que la implementación del tratamiento con estrógenos está en disminución, el autor plantea diversos aspectos acerca de éstos, como su mecanismo de acción en el hueso, la importancia clínica de las cantidades mínimas residuales de estrógeno en las mujeres posmenopáusicas y la búsqueda de alternativas para la liberación de estrógenos que resulten activos en los huesos sin sus efectos adversos.

Mecanismo de acción de los estrógenos en el hueso

El autor destaca que los efectos fisiológicos más importantes de esta hormona probablemente se manifiestan durante el crecimiento esquelético y el embarazo, y que la importancia de su deficiencia es más relevante durante la lactancia. Los estrógenos tienen un papel fundamental en la adquisición de la masa ósea en ambos sexos y en el embarazo, y además modificarían el equilibrio del calcio en los tejidos extraesqueléticos. Está demostrado en los roedores y en los seres humanos que la disminución de los estrógenos durante la lactancia, en combinación con el incremento en la hormona paratiroidea, son responsables de la movilización del calcio desde el esqueleto hacia la leche materna. Desde el punto de vista evolutivo, el calcio de la leche materna suple las necesidades óseas del recién nacido y es probable que esto sea el motivo principal de la deficiencia estrogénica y el incremento de la resorción ósea y la movilización esquelética de calcio durante la lactancia. Sin embargo, esta pérdida de la masa ósea es reversible, mientras que la que ocurre en la posmenopausia es irreversible. Existen datos que afirman que estos esteroides actúan por medio del subtipo del receptor estrogénico alfa para estimular la apoptosis de los osteoclastos y disminuir la de los osteocitos y osteoblastos. Además, la deficiencia de estrógenos aumenta la duración de la vida de los osteoclastos y reduce la de los osteoblastos. Este mecanismo sería necesario durante los primeros días posparto y se potencia en presencia de la hormona paratiroidea, lo que aumenta la movilización del calcio óseo.

La deficiencia estrogénica también se asocia con el aumento de la secreción de citoquinas que estimulan la resorción, como el factor de necrosis tumoral alfa, y la interleuquina 1 alfa, entre otras. En un estudio realizado en mujeres posmenopáusicas, se comprobó que el bloqueo de los receptores para las citoquinas mencionadas disminuye el aumento de la resorción ósea inducido por la deficiencia de estrógeno en un 50%. Estas citoquinas aumentan el número de células precursoras de los osteoclastos y la expresión de las moléculas que regulan su desarrollo, actividad y duración de vida como el receptor activador del ligando del factor nuclear kappa B (RANKL). Está demostrado que la deficiencia de estrógenos aumenta la producción del RANKL en la médula ósea aislada de mujeres posmenopáusicas. Además, la expresión de esta molécula se correlacionó en forma directamente proporcional con los marcadores de resorción ósea, como los telopéptidos N y C del colágeno tipo 1. No obstante, se ignora si el efecto de los estrógenos sobre la producción de RANKL es directo o indirecto. También se observó que la deficiencia estrogénica aumenta la osteoblastogénesis y el número de células T, que producen RANKL y estimulan el desarrollo osteoclástico.

El conocimiento de estos mecanismos permitiría elaborar nuevos agentes terapéuticos para tratar la osteoporosis. Los estrógenos y los moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERM) estimulan la apoptosis de los osteoclastos junto con los bisfosfonatos e inhiben la apoptosis de los osteocitos. Los SERM, la hormona paratiroidea y la esclerostina disminuyen la secreción de citoquinas que promueven la resorción, y el denusomab, un anticuerpo monoclonal que bloquea al receptor para el RANKL, son distintas alternativas potencialmente terapéuticas para revertir los efectos de la deficiencia estrogénica en el hueso.

Importancia de los niveles de estrógenos residuales durante la posmenopausia

Se ha demostrado que los agentes inhibidores de la aromatasa, como el letrozol, no modifican los marcadores plasmáticos de formación de hueso; sin embargo, aumentan los niveles de los marcadores de resorción. El autor considera que estos datos indican que aun los niveles mínimos de estrógenos presentes en la posmenopausia disminuyen la resorción ósea y que hay preocupación significativa acerca de los efectos óseos potencialmente adversos de estas drogas. El anastrozol es un fármaco no esteroide que inhibe a la aromatasa en forma reversible. En un trabajo realizado sobre 9 366 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama, se comprobó que este agente se asocia en forma significativa con un incremento del riesgo de cualquier tipo de fractura en comparación con el tamoxifeno. Además, se observó que disminuye la densidad mineral ósea (DMO). El letrozol es un agente similar al anastrozol, pero si bien disminuye la DMO, no incrementa el riesgo de fractura. No obstante, esta información fue cuestionada por otro grupo de trabajo, que observó un incremento del riesgo de las fracturas asociadas con el empleo de este fármaco. El exemestano es un agente esteroideo, inhibidor irreversible de la aromatasa; en un ensayo aleatorizado y a doble ciego en 147 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama también se verificó una disminución de la masa ósea pero sin incremento del riesgo de fracturas. En otro trabajo en el que se evaluó una muestra más amplia (4 742 mujeres) se observó que el tratamiento con exemestano está asociado con un incremento no significativo de la incidencia de fracturas. El autor considera que esta información demuestra que aun los niveles mínimos de estrógenos presentes en la mujer posmenopáusica son importantes para disminuir la resorción ósea. Algunos grupos de expertos en oncología clínica crearon algoritmos para la prevención de la osteoporosis en las mujeres que reciben inhibidores de la aromatasa como tratamiento para el cáncer mamario.

Alternativas para la terapia de reemplazo hormonal

Las dosis habituales de estrógenos para las terapias de reemplazo hormonal (TRH) oscilan alrededor de 1 mg/día de 17 betaestradiol. Con el objetivo de favorecer la preservación ósea y evitar los efectos adversos extraesqueléticos, evaluaron el efecto de dosis muy bajas de estrógenos (0.25 mg/día de 17 beta-estradiol) para la TRH y hallaron que evita la perdida ósea sin otros efectos adversos significativos durante un período de seguimiento de 3 años. Además, observaron la disminución de los marcadores plasmáticos de resorción. Inclusive cuando evaluaron una dosis menor (0.014 mg/día) en 417 mujeres posmenopáusicas, se verificaron efectos beneficiosos similares. El autor considera que si bien estos trabajos confirman la utilidad del tratamiento con dosis muy bajas de estrógenos, aún se desconoce cuál es la dosificación óptima.

Los SERM son compuestos no esteroides que presentan los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre el hueso pero sin los efectos adversos mamarios, endometriales y cardiovasculares habitualmente asociados con la terapia estrogénica. El raloxifeno es la única droga de este grupo aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Está demostrado que este fármaco disminuye el riesgo de fracturas vertebrales en un 30% a un 50%, pero que no protege frente a las fracturas de cadera o las no vertebrales. Además, disminuye el riesgo de padecer cáncer mamario y no modifica el riesgo cardiovascular. No obstante, incrementa el riesgo de trombosis venosa, de accidente cerebrovascular fatal y la incidencia de sofocos. La elaboración de idoxifeno, levormeloxifeno y arzoxifeno fue interrumpida debido a sus perfiles de efectos adversos. El lasofoxifeno disminuyó el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales, de cáncer mamario, de enfermedad coronaria y de accidente cerebrovascular. Sin embargo, su empleo se asoció con el aumento del riesgo de tromboembolismo venoso y de sofocos. El basedoxifeno está en etapa de aprobación por la FDA. En un estudio realizado en 3 397 mujeres posmenopáusicas se comprobó que, tras 2 años de tratamiento, este agente incrementó significativamente la DMO. Además, al emplearse en forma conjunta con estrógenos conjugado equinos disminuyó el número de sofocos y mejoró la atrofia vaginal, los parámetros lipídicos y los niveles de homocisteína.

Conclusiones

El autor concluye que los niveles mínimos de estrógenos circulantes en la mujer posmenopáusica tienen un impacto favorable en el metabolismo óseo, que aun puede ser mayor en las mujeres con cáncer de mama que se encuentran en tratamiento con inhibidores de la aromatasa. Además, se observó que pequeños incrementos sobre estos niveles mínimos pueden beneficiar al esqueleto sin efectos colaterales sobre otros tejidos, como sucede con las dosis habituales de estradiol. El experto concluye que están en investigación nuevos SERM. La combinación de un SERM con un estrógeno podría representar un nuevo abordaje para la TRH.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología