Nuevos Mecanismos Posiblemente Involucrados en la Disfunción Endotelial en Diabetes

• AUTOR : Yang G, Lucas R, Caldwell R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Novel Mechanisms of Endothelial Dysfunction in Diabetes
• CITA : Journal of Cardiovascular Disease Research 1(2):59-63, Abr 2010
• MICRO : La disfunción endotelial es un factor primordial en la patogenia de la enfermedad vascular en los pacientes diabéticos. Los estudios más recientes revelan un papel importante de la arginasa, la proteinquinasa C y el factor de necrosis tumoral en la disfunción endotelial asociada con la diabetes. La mejor comprensión de los mecanismos involucrados en el daño vascular podría ayudar a crear nuevas opciones de tratamiento.

Introducción

La diabetes es una de las enfermedades crónicas más frecuentes; en muchos países ocasiona un porcentaje considerable de los gastos en salud. Se estima que en los Estados Unidos, alrededor del 8% del total de la población padece diabetes; un porcentaje aún mayor tiene prediabetes y por lo tanto, un riesgo sustancial de tener diabetes a menos que se adopten medidas preventivas específicas. La enfermedad cardiovascular es la complicación más común en los pacientes con diabetes.

El endotelio cumple funciones esenciales en la homeostasis del organismo, especialmente en la regulación del tono y de la estructura vascular. La disfunción endotelial, presente en los pacientes con diabetes, induce una multiplicidad de procesos fisiopatológicos. Diversos trabajos han sugerido que la disfuncionalidad del endotelio se asocia fuertemente con la aparición de retinopatía, nefropatía y arteriosclerosis en los sujetos con diabetes tipo 1 y tipo 2. En el presente artículo, los autores analizan los hallazgos más recientes en este sentido.

Función fisiológica del endotelio vascular

El endotelio normal responde a señales físicas y químicas mediante la producción de numerosos factores que participan en la regulación del tono vascular, en la adhesión celular, en la trombosis, en la proliferación de las células del músculo liso y en la inflamación de la pared vascular. La producción de óxido nítrico (ON), de prostaciclinas y de ectonucleotidasas tiene un papel decisivo en la regulación del tono vascular y en la prevención de la adhesión de los glóbulos blancos y de la agregación plaquetaria. En condiciones normales, todos estos mecanismos inhiben la inflamación en la pared vascular. Además, el endotelio regula la permeabilidad vascular, la coagulación y la fibrinólisis.

Disfunción endotelial asociada con la diabetes

El endotelio disfuncional predispone a la vasoconstricción, a la trombosis y a la inflamación. Los trastornos de la función del endotelio se han asociado con la hipertensión, con la arteriosclerosis, con el envejecimiento, con la insuficiencia cardíaca y renal, con los síndromes coronarios, con la obesidad, con la vasculitis y con la diabetes, entre otras anormalidades.

La diabetes se caracteriza por un aumento de los niveles plasmáticos de la glucemia, como consecuencia de la producción insuficiente de insulina o por la mayor resistencia de las células a la hormona. La hiperglucemia se acompaña de un riesgo elevado de alteraciones protrombóticas en el lecho coronario, cerebral y periférico.

El tratamiento de los pacientes con síndromes coronarios agudos mejoró significativamente; aún así, la diabetes eleva considerablemente la morbilidad y la mortalidad en los sujetos con dichos síndromes.

La disfunción del endotelio en los individuos diabéticos participa en la patogenia de las complicaciones microvasculares y macrovasculares. Los trastornos funcionales del endotelio obedecen a la hiperglucemia que induce daño endotelial en forma directa, indirectamente mediante la liberación de factores de crecimiento y vasoactivos y por los componentes del síndrome metabólico.

Papel de la arginasa y de las especies reactivas de oxígeno (ERO) en la disfunción del endotelio asociada con la diabetes

El remodelado vascular y la disfunción endotelial obedecen al estrés oxidativo y a la menor biodisponibilidad del ON. De hecho, añaden los autores, la producción de ON por la sintasa endotelial (ONSe) tiene una participación decisiva en la integridad y en la estabilidad del endotelio al evitar la agregación de las plaquetas y la adhesión de los leucocitos y al mantener el flujo sanguíneo. El aminoácido semiesencial L-arginina es necesario para la producción de ON por el endotelio. La arginasa es una enzima hidrolítica que transforma la L-arginina en urea y ornitina. La arginasa I es una enzima citosólica, abundante en las células hepáticas; en cambio la arginasa II es una enzima mitocondrial que se expresa fundamentalmente en los tejidos extrahepáticos, sobre todo en el riñón. Las células endoteliales expresan ambos tipos de arginasa.

La arginasa y la sintasa de ON endotelial compiten por el sustrato – L-arginina – de manera tal que la mayor actividad de la arginasa puede asociarse con disfunción de la ONSe. En un estudio in vitro, los autores mostraron que la actividad de la arginasa hepática y vascular aumenta en las ratas diabéticas y que la expresión y la actividad de la arginasa I son mayores en las células endoteliales aórticas expuestas a niveles altos de glucosa. El factor de necrosis tumoral (TNF) alfa es un inductor de la actividad de la arginasa. Las acciones de la enzima son bloqueadas por el inhibidor de la Rho quinasa Y-27632. En otra investigación en animales, un inhibidor de la arginasa revirtió la disfunción endotelial asociada con la diabetes. Además, la arginasa interviene en la inflamación de la retina en la uveítis inducida por lipopolisacáridos. Las observaciones mencionadas en conjunto sugieren que la arginasa y la RhoA podrían ser mediadores de la inflamación vascular asociada con la diabetes.

Las ERO también tendrían una participación importante en los trastornos de la función del endotelio pero por ahora su origen no se ha podido establecer con precisión. Aún así, las ERO estarían involucradas en la mayor expresión y actividad de la arginasa. La activación de la arginasa induce un desacople de la L-arginina; en consecuencia, la ONSe disponible utiliza el oxígeno molecular para producir superóxido. El resultado final es la menor producción de ON y la mayor generación de ERO.

Participación de la proteínquinasa C (PKC)

En el contexto de la hiperglucemia hay una activación de la PKC. La hiperglucemia induce la síntesis de diacilglicerol y la activación de la PKC. Estas anormalidades se han demostrado en todos los tejidos vasculares involucrados en las complicaciones diabéticas. Los inhibidores de la PKC revierten los efectos adversos de la hiperglucemia sobre la relajación vascular inducida por la acetilcolina. La translocación de la PKC alfa a las membranas renales se asocia con una mayor producción de superóxido por acción de la NADPH. Las isoformas beta II y alfa de la PKC participarían en la disfunción endotelial asociada con la diabetes. La actividad de la PKC alfa sobre la permeabilidad endotelial está mediada, al menos en parte, por la fosforilación del p115RhoGEF, un factor de recambio de nucleótidos de guanina para la Rho GTPasa. Es posible que la PKC alfa también participe en la regulación de la actividad de la arginasa.

Factor de necrosis tumoral (TNF) en la disfunción endotelial

El TNF es producido fundamentalmente por los macrófagos activados y por los linfocitos T. El TNF se une a dos receptores diferentes: TNF-R1 y TNF-R2. El TNF soluble tiene mayor afinidad por el TNF-R1 mientras que el TNF unido a las membranas actúa preferentemente sobre el TNF-R2. Los receptores también existen en formas solubles; el TNF-R1 presenta un dominio de muerte que induce la apoptosis celular. El TNF-R2, si bien carece de dicho dominio, también participaría en la regulación de la apoptosis en las células endoteliales. El TNF incluye un dominio de unión a lectina que reconoce oligosacáridos específicos. La actividad del dominio de unión a lectinas no se inhibe en presencia de los receptores solubles del TNF.

El TNF es una de las principales citoquinas proinflamatorias; la inflamación es responsable de la disfunción del endotelio, de la resistencia a la insulina y del proceso arteriosclerótico. En el contexto de la inflamación, el TNF induce la expresión de moléculas de adhesión, entre ellas, la molécula de adhesión vascular (VCAM-1) y la molécula de adhesión intercelular (ICAM-1). El TNF también compromete la producción de ON al reducir la expresión de la ONSe y al aumentar la producción de ERO en los neutrófilos y en las células endoteliales.

En los pacientes con diabetes hay una mayor producción de TNF; el TNF aumenta la expresión de la arginasa en las células endoteliales, un fenómeno que podría asociarse con disfunción del endotelio durante la isquemia por reperfusión, a juzgar por los resultados en ratones.

El TNF afectaría la integridad de la barrera endotelial mediante la inducción de la apoptosis de las células endoteliales microvasculares del pulmón, un trastorno que participaría en la lesión pulmonar aguda y en el síndrome de distrés respiratorio; mediante la producción de ERO y mediante el aumento de la permeabilidad – dependiente de la vía RhoA/ROCK. El dominio de unión a lectinas podría elevar la resistencia de la monocapa endotelial en presencia de toxinas bacterianas. Dicho dominio también reduce la producción de ERO en asociación con la isquemia por reperfusión en un modelo de trasplante pulmonar. Los datos en conjunto sugieren que el dominio símil lectina del TNF contrarrestaría las funciones deletéreas mediadas por el receptor específico, en el endotelio.

Conclusiones

Los estudios más recientes revelan un papel importante de la arginasa, de la PKC y del TNF en la disfunción endotelial asociada con la diabetes. La mejor comprensión de los mecanismos involucrados en el daño vascular podría ayudar a crear nuevas opciones de tratamiento, concluyen los expertos.

Ref : ENDO, CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Endocrinología