Nuevos Objetivos Terapéuticos Posibles en la Esquizofrenia

• AUTOR : Perreault ML, O’Dowd BF y George SR
• TITULO ORIGINAL : Dopamine Receptor Homooligomers and Heterooligomers in Schizophrenia
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 17(1):52-57, Feb 2011
• MICRO : Se estudió la naturaleza oligomérica de los receptores de dopamina que permitiría evaluar la utilización de drogas más complejas que puedan actuar en forma general y eficaz en la sintomatología de la esquizofrenia.

Introducción

Los receptores de la dopamina, miembros de la familia de los receptores acoplados a la proteína G (RAPG), son cinco subtipos que se dividen en dos subclases: los de tipo D1 (D1 y D5) y los de tipo D2 (D2, D3 y D4), que en general están asociados a las proteínas Gs estimuladoras y Gi inhibidoras, respectivamente. Si bien el pensamiento clásico consideró los RAPG como entidades monoméricas y modeló las propiedades de fijación entre receptores-ligandos y la transducción de señales a partir de ese concepto, numerosos estudios demostraron que los RAPG existen como dímeros y como oligómeros de un orden más complejo.

Esto se ha aceptado en la actualidad como una característica general de la biología de los RAPG. De hecho, hay estudios que al evaluar la relevancia funcional de la oligomerización sostuvieron que ésta cumple un papel notable en los procesos celulares; no sólo es importante para el transporte de receptores y su expresión adecuada en la membrana plasmática, sino que también podría ser integral al regular la magnitud de la respuesta fisiológica inducida por la activación de receptores mediante fijación cooperativa. Además, el descubrimiento de que RAPG tales como los receptores de dopamina puedan formar complejos heteroméricos habilitó vías de investigación de nuevas drogas, ya que muchos de estos complejos muestran características funcionales y farmacológicas que los distinguen de los receptores que los componen. El receptor heteromérico de dopamina D1-D2, por ejemplo, identificado por primera vez en el cuerpo estriado de ratas y seres humanos en 2004, demostró que puede unirse a la proteína Gq, un hallazgo que efectivamente vinculó la dopamina con la señalización por calcio en el cerebro.

Hace tiempo que la modificación farmacológica de la transmisión dopaminérgica se emplea como herramienta terapéutica en el tratamiento de muchos trastornos relacionados con la dopamina, y los receptores D2 se consideran los más relevantes desde el punto de vista clínico en la esquizofrenia. Es de notar, sin embargo, que si bien la mayoría de los antipsicóticos tienen propiedades antagonistas a nivel de estos receptores, hay una variedad de datos neuroquímicos, farmacológicos y de neuroimágenes que involucran otros oligómeros receptores, tanto homoméricos como heteroméricos, como posibles objetivos terapéuticos.

Este trabajo revisó los avances recientes que contribuyeron a entender cómo estos oligómeros podrían ser importantes para el tratamiento de la esquizofrenia, con el énfasis puesto en los receptores heteroméricos. Debido a la falta de información que implica el papel de los receptores D4 y D5 en este trastorno, éste no será discutido.

La hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia

La esquizofrenia es un trastorno mental crónico caracterizado por una combinación de síntomas positivos (p. ej., psicosis) y negativos (p. ej., apatía) así como también una variedad de retrasos cognitivos (p. ej., aprendizaje escaso, memoria). La hipótesis clásica, que hacía responsable de la fisiopatología de este trastorno a la hiperactividad dopaminérgica subcortical, se derivó de estudios que demostraban que el tratamiento sintomático de la esquizofrenia con antipsicóticos se basaba en su habilidad de antagonizar los receptores D2 de dopamina y, a la inversa, en la inducción de los síntomas positivos por parte de agonistas dopaminérgicos. Recientes avances en neuroimágenes dieron crédito a esta hipótesis al mostrar que la esquizofrenia se asocia con disfunción presináptica de la transmisión de dopamina en el cuerpo estriado, ya sea por almacenamiento o síntesis excesiva, o bien por mayor liberación basal.

A pesar de la eficacia de los antipsicóticos en el alivio de los síntomas positivos de este trastorno, estas drogas no son eficaces para disminuir los síntomas negativos y el déficit cognitivo. Esto sugirió que la hipótesis clásica de la esquizofrenia estaba incompleta y, hace 20 años, teniendo en cuenta el circuito que une áreas subcorticales con áreas corticales, se planteó que la hiperactividad dopaminérgica mesolímbica observada podría coexistir con baja actividad dopaminérgica en la corteza prefrontal (CPF). También se hacía evidente el papel crítico de los receptores D1 de la CPF en la regulación de la memoria y la función cognitiva, lo cual indicaba un posible vínculo entre una actividad D1 disminuida en la CPF y el déficit cognitivo observado en el trastorno.

Incluso poco tiempo después se demostró que la administración de haloperidol o clozapina en primates no humanos llevaba a la regulación por disminución de los receptores D1 en la CPF, pero que solamente la clozapina, un antipsicótico atípico que en forma característica inducía la liberación de dopamina de la CPF, era eficaz en el alivio, tanto de los síntomas positivos y negativos, como de los cognitivos de la esquizofrenia. Por otro lado, los estudios clínicos por imágenes revelaron que hay una ausencia de activación de la CPF durante el trabajo de la memoria en pacientes esquizofrénicos, lo cual verifica la importancia de esta región del cerebro en el tratamiento del déficit cognitivo.

Receptores dopaminérgicos homoméricos

Como resultado de la importancia potencial de los receptores D1 de la CPF es lógico que se proponga la investigación de la eficacia de los agonistas D1 como agentes terapéuticos que resuelvan los síntomas negativos y la alteración cognitiva. Sin embargo, se hace difícil encontrar agonistas adecuados debido a la vida media corta de estas drogas y a la tolerancia que se desarrolla como consecuencia de la internalización de los receptores. Un posible candidato, la dihidrexidina, tiene alta afinidad y potencia a nivel del receptor D1, pero no es selectiva, con una afinidad aproximadamente 10 veces mayor por el D1 que por el D2. De todas formas, parece ser bien tolerada en pacientes que la reciben como tratamiento agudo y para aumentar en forma notoria la actividad en la CPF.

Teniendo en cuenta lo mencionado previamente sobre la dopamina, en cuanto a su hiperactividad a nivel del cuerpo estriado y su hipoactividad en la CPF, habrá que considerar los estudios que emergieron recientemente, que sugieren que el agonismo parcial podría ser una terapéutica adecuada. En esencia, un agonista parcial mostraría menor actividad intrínseca que la dopamina a nivel del receptor D2; por lo tanto, estas drogas podrían actuar como antagonistas funcionales en condiciones de niveles elevados de dopamina y, al contrario, fortalecer la señalización del receptor en momentos de escasez del neurotransmisor.

Frente a estos beneficios terapéuticos, estos antipsicóticos requieren mayor atención. Por ejemplo, algunos estudios preclínicos demostraron que el antipsicótico putativo WS500-30, un agonista parcial D2 e inhibidor de la recaptación de serotonina, podría ser útil en el tratamiento tanto de la psicosis como de los defectos cognitivos de la esquizofrenia. En forma análoga, el agonista del receptor glutamatérgico mGlu/3, llamado LY404039, también con actividad agonista parcial D2, es eficaz al aliviar tanto los síntomas positivos como negativos. Otro ejemplo es el aripiprazol, que además es agonista de los receptores 5-HT1A de serotonina, y antagonista del 5-HT2A. Si bien parece ejercer beneficios a nivel de los síntomas mencionados, los estudios in vitro demostraron mucha variación a nivel de su selectividad y potencia a nivel de D2 que parece depender del linaje celular, por lo cual se necesitarían estudios posteriores que aclaren la relevancia terapéutica in vivo de esta selectividad funcional.

Respecto del valor de los receptores D3 como objetivo de tratamiento, es sabido que éste el sitio de acción de las drogas usadas para tratar síntomas psiquiátricos, y los estudios in vitro mostraron que tienen afinidad por muchos fármacos antipsicóticos. A pesar de esto, es sabido que, en dosis terapéuticas, sólo los receptores D2 revelan una ocupación notoria por parte de esas sustancias. Por ejemplo, en un estudio reciente de neuroimágenes realizado en pacientes esquizofrénicos se informó que mientras los receptores D2 se bloqueaban en dosis terapéuticas, no sucedía lo mismo con los D3. De todos modos, de los resultados se desprendió la idea de que estos receptores podrían tener poco significado en la etiología de la enfermedad.

Receptores dopaminérgicos heteroméricos

La heteromerización de los receptores D1 y D2 fue demostrada en un inicio por coinmunoprecipitación del cuerpo estriado de ratas y seres humanos y posteriormente confirmado por resonancia con fluorescencia con transferencia de energía, herramienta utilizada para la identificación de oligómeros. Varios datos sugieren en la actualidad que el heterómero D1-D2 podría tener un significado etiológico en la esquizofrenia.

Se propuso que la regulación alterada de la señalización de calcio podría constituir la principal disfunción en la fisiopatología de este trastorno. Esta conclusión surge a partir del hecho notorio de que la coactivación de ambos receptores del complejo D1-D2 genera aumento del calcio intracelular dependiente de la activación de la proteína Gq y, además, el heterómero presenta propiedades únicas de localización, internalización y transactivación. Por otro lado, la señalización pudo ser atenuada por el antagonista D2 raclopride, lo que postula el heterómero como objetivo farmacológico de los neurolépticos in vivo. Se comunicó recientemente que la clozapina podría desacoplar el complejo D1-D2 en su estado de alta afinidad, y esto sugiere que los efectos terapéuticos de los antipsicóticos atípicos podrían deberse, en parte, a la disociación del heterómero.

Otro heterómero que está involucrado en la esquizofrenia es el conformado por el receptor de adenosina A2A y el receptor D2. Los estudios realizados en células de neuroblastoma con agonistas del A2A demostraron que la señalización de D2 se vería atenuada por la activación del receptor de adenosina, lo que implica un potencial objetivo terapéutico.

Conclusiones

Actualmente, los receptores D2 permanecen como el objetivo predominante para el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia. Sin embargo, dada la naturaleza dual de este trastorno, es decir, la hiperactividad dopaminérgica subcortical y la hipoactividad cortical, el alivio de todos los síntomas positivos, negativos y el déficit cognitivo con una única droga sigue siendo difícil de alcanzar. Para un tratamiento eficaz se debería contar con fármacos que presenten antagonismo por los receptores D2 y que a la vez sean agonistas D1; de hecho, algunos estudios preclínicos demostraron que la estefolidina podría reunir esas condiciones. Además, dada la naturaleza oligomérica de los receptores de dopamina, el desarrollo de ligandos diméricos o multiméricos también representa una estrategia terapéutica promisoria.

Puede verse claramente un avance significativo para los receptores heteroméricos, ya que podrían generarse drogas bivalentes para ellos mediante la unión de dos drogas monovalentes. Dado que todos los neurolépticos también actuarían en forma invariable sobre los heterómeros que contienen el receptor D2, como el complejo D1-D2, estos fármacos bivalentes también ayudarían a aclarar si el efecto terapéutico de los antipsicóticos resulta de su acción sobre homómeros D2, heterómeros que contengan el D2, o ambos.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría