Nuevos Tratamientos Inmunológicos para el Cáncer de Próstata Metastásico Resistente al Tratamiento Hormonal

• AUTOR: McNeel D
• TITULO ORIGINAL: Cellular Immunotherapies for Prostate Cancer
• CITA: Biomedicine & Pharmacotherapy 61(6):315-322, Jul 2007
• MICRO: En los últimos años se han desarrollado tratamientos inmunomediados, aplicables al cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. Estas nuevas vacunas dirigen su acción a antígenos específicos tumorales, que modifican la progresión de la enfermedad con escasos efectos adversos.

Introducción

El cáncer de próstata (CP) es, actualmente, la segunda causa de muerte por cáncer en hombres. Cien años atrás, Paul Erlich postuló que el sistema inmunitario podría cumplir un papel de vigilancia para proteger al organismo de los tumores y, en última instancia, condujo a la idea de que este sistema podría emplearse para el tratamiento del cáncer en seres humanos. El avance alcanzado sobre el conocimiento de los mecanismos que regulan el sistema inmunitario es progresivo y, por lo tanto, su interacción con las células neoplásicas. Ha quedado comprobado que es posible trasplantar de manera experimental un tumor aparecido en un animal a otros animales.

Sin lugar a dudas, el gran hallazgo en el tratamiento del cáncer han sido los anticuerpos monoclonales, cuyo objetivo son las proteínas relacionadas con el tumor. El empleo de tratamientos inmunológicos pasivos muestra mayor eficacia y menos toxicidad que las quimioterapias citotóxicas convencionales. En la actualidad, hay 2 vacunas de componentes celulares que constituyen los nuevos tratamientos inmunoterapéuticos celulares activos, aun en ensayos clínicos de fase III.

El objetivo del presente artículo consiste en la revisión de las vacunas que se encuentran en desarrollo para el CP y la discusión de los cambios que representan estos nuevos tratamientos para los médicos.

Desarrollo de los tratamientos inmunológicos para el CP

El CP es la neoplasia diagnosticada con más frecuencia en los EE.UU. y constituye un problema sustancial en la salud pública. Debido al proceso de búsqueda sistemática de CP con antígeno prostático específico (PSA [prostate-specific antigen]), la mayoría de estas neoplasias se diagnostica cuando la enfermedad se encuentra dentro de la glándula. Sin embargo, 1 de cada 3 pacientes presenta recurrencia de la enfermedad, observada por un nuevo aumento del nivel del PSA. La velocidad de aumento de este parámetro se relaciona en forma directa con el tiempo de evolución de la enfermedad metastásica, con un promedio de 8 años. La deprivación androgénica permite controlar el crecimiento tumoral en la enfermedad metastásica durante 2 o 3 años. La mayoría de las muertes por CP se deben a la aparición de enfermedad metastásica resistente al tratamiento hormonal.

En los últimos 10 años, la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. ha aprobado el empleo de 3 drogas para el tratamiento de los pacientes con CP resistente a la terapia hormonal. La primera es la mitoxantrona en combinación con prednisona. Diversos estudios aleatorizados y controlados demostraron mejor control del dolor por cáncer con este tratamiento. Sin embargo, en ninguno de los trabajos, la mitoxantrona demostró el aumento en la supervivencia de los pacientes. Por su parte, el ácido zoledrónico fue aprobado para el tratamiento del CP con metástasis óseas, luego de demostrar en varios estudios su efecto beneficioso en la disminución de la incidencia de complicaciones óseas. El ácido zoledrónico no mostró retardo en la progresión de la enfermedad ni disminución significativa del dolor. Por último, el mayor progreso alcanzado en el tratamiento de los pacientes con CP resistente ha sido la quimioterapia con docetaxel, aprobada por la FDA en el año 2004. Dos ensayos clínicos de grandes dimensiones compararon los resultados obtenidos con el tratamiento basado en docetaxel y mitoxantrona; en ambos casos, el docetaxel demostró el aumento de la supervivencia de los pacientes, con una media de beneficio de 2 a 4 meses.

La aplicación de las vacunas antitumorales se evalúa para el tratamiento de diferentes tumores sólidos, pero resultan particularmente interesantes los beneficios que aportarían en el tratamiento del CP. En este caso, como el CP es una neoplasia de larga evolución, lograr un retraso en la progresión de la enfermedad, y no necesariamente la erradicación tumoral, puede afectar de manera significativa la evolución de los pacientes. Además, como el seguimiento por PSA puede identificar la presencia de enfermedad residual mínima, las inmunoterapias activas podrían utilizarse para identificar y tratar a los pacientes de alto riesgo en estadio temprano, previo a la recurrencia comprobada por radiología.

Inmunoterapia en el CP

Existen 2 tipos diferentes de tratamientos inmunoterápicos: activos y pasivos. En los últimos, se incluyen los que administran directamente factores inmunológicos, como las citoquinas, los anticuerpos, las células del sistema inmunitario o los 2 últimos. El ejemplo característico del tratamiento inmunoterápico pasivo en tumores sólidos son los anticuerpos monoclonales con actividad específica contra antígenos sobreexpresados en las superficies de las células tumorales, como el trastuzumab, el cetuximab o el rituximab. Por el contrario, el objetivo de las terapias activas reside en estimular el sistema inmunitario propio del paciente para generar una respuesta inmunológica antitumoral y autoperpetuable. Las células presentadoras de antígenos (CPA) son las encargadas de internalizar y procesar antígenos presentes en toda la superficie corporal. Los antígenos procesados son presentados junto con las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad tipo I y II. Como las CPA son componentes clave de la respuesta del sistema inmunitario, los tratamientos inmunoterapéuticos se enfocan principalmente en la captación de antígenos utilizados por estas CPA para generar la respuesta de las células T. Existen 2 formas de lograr este objetivo: por una parte, se puede favorecer la liberación de los antígenos por las CPA in vivo luego de la inyección intradérmica o subcutánea de un antígeno. Muchas de las vacunas antígeno específicas utilizadas para el CP utilizan este mecanismo, incluso las basadas en proteínas del PSA u otras proteínas prostáticas asociadas, carbohidratos antigénicos, vectores virales con expresión de PSA y aquellas que poseen el código del PSA en un plásmido de ADN. La otra alternativa es tomar a la CPA y estimularla con el antígeno de interés ex vivo. De esta manera, al reincorporarla al individuo, iniciará una repuesta inmune específica.

A su vez, es posible clasificar a las vacunas en antígeno específicas y antígeno no específicas. En general, el principio del desarrollo de las vacunas tumorales antígeno no específicas es similar al de aquellas elaboradas contra los agentes productores de enfermedades infecciosas. En estos modelos, la vacunación de animales con patógenos inactivos puede conferir protección a la exposición subsiguiente a patógenos vivos, sin conocimiento específico del reconocimiento antigénico. En general, se utilizan células tumorales enteras o CPA cargadas con péptidos o ARN derivado del tumor. Por otro lado, en las vacunas antígeno específicas, la respuesta inmune se produce contra un antígeno determinado del patógeno, como es el caso de la vacuna contra la hepatitis B.

Sipuleucel-T: inmunoterapia celular activa-vacuna antígeno específica

Sipuleucel-T es la primera terapéutica inmunocelular que espera su aprobación por parte de la FDA para el tratamiento del CP. El funcionamiento de esta vacuna está basado en la estimulación directa de las CPA con un antígeno dirigido específicamente. Para este tratamiento, se recolectan células mononucleares del paciente a través de leucoaferesis, que luego se cultivan durante 48 horas con el antígeno prostático PA2024, unido a un péptido con la secuencia completa del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF [granulocyte macrophage colony-stimulating factor]). De esta manera, las CPA son estimuladas por el antígeno ex vivo y, luego, lavadas y reinfundidas al paciente.

En estudios clínicos se demostró que, luego de la infusión de sipuleucel-T, proliferaban células T específicas contra antígenos prostáticos. También se realizaron ensayos clínicos aleatorizados de fase III para evaluar el tiempo de progresión en pacientes asintomáticos con CP metastático resistente al tratamiento hormonal. En todos los trabajos, el tratamiento fue bien tolerado y se observaron mejoras en las tasas de supervivencia, independientes del score de Gleason.

GVAX: inmunoterapia celular activa-vacuna antígeno no específica

El otro tratamiento inmunocelular para el CP de fase III utiliza células neoplásicas específicas de la próstata, genéticamente modificadas para secretar GM-CSF. Este tratamiento inmunoterápico, conocido como GVAX, se encuentra fundamentado en la multiplicidad de modelos preclínicos en roedores en los que se ha logrado modificar líneas celulares tumorales no inmunogénicas con varias citoquinas para aumentar el reconocimiento inmune tumoral. Simons y colaboradores informaron la primera aplicación de esta estrategia en el CP en pacientes con CP avanzado con células tumorales autólogas irradiadas y cargadas con un gen retroviral transferido para expresar el GM-CSF. Actualmente, se encuentran en desarrollo 2 ensayos clínicos prospectivos de fase III, cuyo objetivo principal es evaluar la modificación de la tasa de supervivencia producida por el tratamiento.

Inmunoterapias celulares activas en la práctica oncológica

La aplicación de las terapias inmunocelulares en el tratamiento del CP con metástasis es particularmente interesante, señala el autor, en especial al considerar que estos tratamientos presentaron escasa toxicidad. En ensayos experimentales y clínicos se ha observado un cambio en la expresión biológica de la enfermedad y, por lo tanto, una tasa de progresión diferente del PSA. Esto dificulta la evaluación de los beneficios del tratamiento, al no poder seguirlo con los métodos tradicionales. La respuesta obtenida luego del tratamiento con vacunas celulares puede llevar meses, por lo que la adecuada selección de los candidatos a estos tratamientos es fundamental.

Los mejores resultados con la utilización de las vacunas se producen en pacientes con estadios tempranos de la enfermedad, cuando el volumen tumoral es menor y existen menos aberraciones tumorales que impidan el reconocimiento por el sistema inmunitario. Todavía no se ha definido el momento propicio en la evolución de la enfermedad para iniciar este tipo de tratamiento.

Conclusiones

Las 2 terapias celulares activas evaluadas (sipuleucel-T y GVAX) para el tratamiento de pacientes con CP resistente han demostrado muy baja incidencia de toxicidad. En un estudio aleatorizado y controlado con placebo, sipuleucel mostró la mejora de la supervivencia de los pacientes.

Se encuentran en marcha varios ensayos clínicos de fase III que, si demuestran beneficios y mantienen la baja toxicidad, pueden llevar a la aprobación de estas nuevas drogas como tratamiento de primera línea del CP metastásico resistente al tratamiento hormonal. Existe gran interés en combinar en el futuro estos tratamientos con otros inmunomoduladores, como los anticuerpos monoclonales del tipo del bevacizumab.

Los mayores beneficios de la utilización de las inmunoterapias celulares se observan en los estadios tempranos de la enfermedad, con menor volumen tumoral y menor inmunosupresión del paciente por parte del tumor o los tratamientos recibidos.

Especialidad: Bibliografía - Oncología