Nuevos Tratamientos para el Cáncer Pancreático

• AUTOR : Lowery M, O’Reilly E
• TITULO ORIGINAL : New Approaches to the Treatment of Pancreatic Cancer: From Tumor-Directed Therapy to Immunotherapy
• CITA : Biodrugs 25(4):207-216, 2011
• MICRO : El desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para el adenocarcinoma pancreático ha sido particularmente desafiante, debido a su agresividad. El aprovechamiento del sistema inmunitario para el tratamiento del cáncer es un concepto interesante para pacientes y médicos.

Análisis genético del adenocarcinoma pancreático

Una amplia variedad de mutaciones genéticas fue identificada cuando se analizó la secuencia genómica de 24 tumores pancreáticos humanos. Un estudio, realizado en el tumor pancreático primario y las metástasis en diversos sitios en 7 pacientes, demostró que existen varias poblaciones distintas de clones en el tumor primario y en los sitios metastásicos, lo que indica que la heterogeneidad genética de las metástasis pancreáticas refleja la diversidad de los tumores primarios. Sin embargo, esta población de subclones había evolucionado genéticamente de un clon parental no metastásico, que ya había adquirido mutaciones en los genes KRAS, SM AD4 y TP53, comúnmente encontrados en la malignidad pancrática.

Las autoras realizaron un análisis matemático que indicó que el tiempo hasta la aparición del tumor primario fue de más de 10 años, y que la subpoblación de clones con potencial metastásico se produjo en los 5 a 6 años subsiguientes. Esto resulta promisorio para el desarrollo de métodos eficaces de detección para individuos de alto riesgo, si bien las estrategias para identificar el cáncer pancreático durante la fase de latencia previa a la enfermedad metastásica aún son difíciles de implementar.

Quimioterapia citotóxica

Trescientos cuarenta y dos pacientes con adenocarcinoma pancreático (ACP), menores de 75 años, con un estado de 0 a 1 del Eastern Cooperative Oncology Group, fueron aleatorizados para recibir 6 meses de quimioterapia de primera línea con el régimen FOLFIRINOX, que contiene 5-fluorouracilo, leucovorina, irinotecán y oxaliplatino, o gemcitabina sola. Se observó una supervivencia general estadísticamente y clínicamente significativa en el grupo tratado con FOLFIRINOX, en comparación con el grupo que recibió gemcitabina, con una supervivencia promedio de 11.1 meses contra 6.8 meses, respectivamente (p < 0.0001). La toxicidad se caracterizó por el aumento significativo en las tasas de neutropenia febril de grados 3 o 4, con una tasa de 5.4% contra 0.6% (p = 0.009), en igual orden. Las tasas de muerte por toxicidad fueron iguales en ambos tratamientos (un paciente por grupo). Las tasas altas de respuesta convierten a este régimen de tratamiento en un objetivo interesante para los estudios de la quimioterapia de inducción perioperativa.

Otros agentes citotóxicos promisorios que se encuentran en desarrollo son las nuevas formulaciones de los taxanos. El nab-paclitaxel fue evaluado en combinación con la gemcitabina en un estudio de fase I-II en 67 pacientes con ACP avanzado. Una observación interesante de este estudio señaló que la expresión de la proteína SPARC (proteína ácida secretada y rica en cisteína), tanto por las células de ACP y las células estromales circundantes, predijo la respuesta al nab-paclitaxel. En los 44 pacientes tratados con la dosis máxima tolerada de nab-paclitaxel en combinación con gemcitabina, la supervivencia general promedio fue de 12.2 meses. Esto apoya la importancia del estroma tumoral como objetivo terapéutico potencial.

Receptores de tirosinquinasas como objetivo terapéutico

Diversos receptores de tirosinquinasas han sido evaluados como objetivos terapéuticos potenciales en el cáncer pancreático. Las mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR [epidermal growth factor receptor]), o la sobreexpresión de este factor, causan la desregulación oncogénica de la síntesis proteica, apoptosis celular y angiogénesis en diversos tumores humanos.

El erlotinib es un inhibidor de la porción celular del EGFR que ha sido aprobado en los EE.UU. para el tratamiento del carcinoma pancreático localizado en estadio avanzado, no extirpable o metastásico, luego de la realización de un estudio a doble ciego y controlado con placebo, de fase III. El ensayo, en el que se utilizó erlotinib en combinación con gemcitabina, incluyó 569 pacientes con ACP localizado en estadio avanzado o metastásico. La supervivencia general fue significativamente más prolongada en el grupo de erlotinib en combinación con gemcitabina, con una supervivencia promedio de 6.24 meses contra 5.91 meses en el grupo placebo, en tanto que las tasas de supervivencia al año fueron de 23% y 17%, respectivamente (p = 0.023). La combinación de fármacos fue bien tolerada, si bien se observó un aumento del 2.4% en la incidencia de síndrome similar a la enfermedad pulmonar intersticial.

El receptor del factor de crecimiento similar a la insulina (IGFR [insulin-like growth factor receptor]) ejerce efectos de señalización en diversas vías celulares involucradas en la proliferación celular, la transformación y la inhibición de la apoptosis. Los datos preclínicos sugieren que el bloqueo del IGFR1 puede revertir la resistencia a la terapia contra el EGFR.

En un estudio aleatorizado, controlado con placebo y de fase II, en el que se utilizó la gemcitabina en combinación con AMG-479, un anticuerpo monoclonal humanizado contra el IGFR1, se observó que la tasa de supervivencia general fue del 57% en el grupo tratado con la combinación en comparación con el 50% en el grupo que recibió gemcitabina sola. La supervivencia general promedio fue de 8.7 meses en el grupo de AMG-479 más gemcitabina contra 5.9 meses en los pacientes que recibieron gemcitabina sola. 

Vacunas peptídicas

Las vacunas terapéuticas contra el cáncer tienen como objetivo el reclutamiento de las células T en la respuesta antitumoral. Se estima que el gen KRAS está mutado en la mayoría de los tumores pancreáticos y desempeña un papel importante en la aparición y el mantenimiento de estos tumores; por lo tanto, representa un objetivo terapéutico particularmente interesante.

Una publicación reciente evaluó el seguimiento a largo plazo de 2 estudios de fase I/II que involucró 23 pacientes con ACP extirpado. En el posoperatorio, los pacientes fueron tratados con una vacuna peptídica, correspondiente a la mutación del gen KRAS, específica de su tumor o con una mezcla de 7 péptidos mutados que corresponden a las mutaciones más comunes de los tumores pancreáticos. La supervivencia promedio de todos los pacientes fue de 27.5 meses, con una tasa de supervivencia a 5 años del 22%.

Vacunas basadas en microorganismos recombinantes

La listeria es una bacteria intracelular grampositiva fagocitada por las células de Kuppfer. La infección con listeria induce la activación de la respuesta inmune innata y de células T. Los datos preclínicos en un modelo en ratones demostraron una regresión en las metástasis pancreáticas luego de la administración de una vacuna con una cepa doblemente atenuada de listeria.

Vacunas de células enteras

En estudios preclínicos se detectó la presencia de los antígenos de las células T asociados con el ACP (MUC1 y CEA) y el producto del oncogén mutado KRAS en la mayoría de los ACP. Asimismo, los resultados de la vacunación alogénica en modelos de tumores en ratones demostraron que no se requiere la compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos para la activación de la respuesta antitumoral. Por estos motivos, se desarrolló una vacuna alogénica.

Un estudio de fase II, de una sola rama, en una sola institución, de una vacuna administrada en el posoperatorio en combinación con quimirradioterapia adyuvante, demostró la seguridad de la combinación. Sin embargo, los resultados fueron comparados con una cohorte histórica de pacientes de la misma institución y no se observaron diferencias significativas en la supervivencia libre de enfermedad o en la supervivencia general.

Bloqueo contra el antígeno citotóxico de linfocitos T

El anticuerpo monoclonal ipilimumab, que bloquea la unión al antígeno citotóxico 4 de linfocitos T (CTLA-4 [cytotoxic T-lymphocyte antigen-4]), ha demostrado actividad significativa en estudios realizados en pacientes con melanoma avanzado. El CTLA-4 se expresa en la superficie de las células T activadas y reduce la activación de estas células mediante la unión competitiva y de alta afinidad a la familia de receptores B7 en las células presentadoras de antígenos. Por lo tanto, la inhibición del CTLA-4 previene el desarrollo de la tolerancia inmune, lo que permite mantener la activación de las células T en respuesta a la presentación de antígenos tumorales. Un estudio de fase I que evaluó el tremelimumab -un nuevo inhibidor del CTLA-4-, en combinación con la gemcitabina como tratamiento de primera línea en pacientes con ACP avanzado, demostró un perfil aceptable de toxicidad y eficacia moderada. La tasa de respuesta general fue del 13% (2 de 15 pacientes evaluables), y las toxicidades de grados 3 o 4 más frecuentes fueron la fatiga y las alteraciones de la función hepática.

Nuevos criterios de valoración para los estudios clínicos de las terapias inmunes

Las mediciones tradicionales de respuesta radiológica y clínica a los tratamientos no son adecuadas para su aplicación en los ensayos clínicos de las terapias inmunes. Luego de la administración de la terapia inmune debe activarse la respuesta inmunitaria antes de que aparezcan los efectos antitumorales clínicamente evidentes, a diferencia de lo que sucede con las quimioterapias tradicionales, que inducen una actividad citotóxica directa.

Se ha propuesto un nuevo método para la evaluación de la respuesta basado en la carga tumoral total, con cuatro categorías de respuestas posibles, que incluyen la respuesta luego del aumento inicial en la carga tumoral y la respuesta en presencia de nuevas lesiones.

Conclusiones

En los últimos años se ha obtenido gran cantidad de información a partir de las investigaciones preclínicas que evaluaron los eventos genómicos claves y las vías de señalización involucrados en la aparición y la propagación de la malignidad pancreática. Al mismo tiempo, los avances en la comprensión de la interacción compleja entre la malignidad y el sistema inmunitario han permitido el desarrollo de diversas terapias promisorias con vacunas para el tratamiento del ACP. Las autoras sostienen que, en los próximos años, estos logros permitirán el desarrollo de estrategias terapéuticas que podrán mejorar significativamente los resultados clínicos en los pacientes con APC.

Especialidad: Bibliografía - Oncología