Nuevos Tratamientos para el Carcinoma de Próstata Resistente a la Castración

• AUTOR : Dayyani F, Gallick G, Logothetis C, Corn P
• TITULO ORIGINAL : Novel Therapies for Metastatic Castrate-Resistance Prostate Cancer
• CITA : Journal of the National Cancer Institute 103(22):1665-1676, Nov 2011
• MICRO : Actualmente, el carcinoma de próstata es considerado una enfermedad con complejas interacciones entre las células epiteliales neoplásicas y el estroma que las circunda.

Introducción

El cáncer de próstata es, en los Estados Unidos, el más común de los tumores malignos extracutáneos; es una enfermedad biológicamente heterogénea con una morbimortalidad variable. Desde que pueden medirse los niveles plasmáticos del antígeno prostático específico (APE), muchos pacientes pueden presentar enfermedad todavía localizada al momento del diagnóstico, pero más del 75% de los pacientes se presentan con enfermedad clínicamente significativa que requiere tratamiento. La progresión del tumor tiene lugar con un patrón anatómicamente reconocido. El tumor, en un principio confinado al órgano, puede extenderse luego a los ganglios linfáticos locorregionales, pero lo más frecuente es que se disemine por vía hemática a sitios más distantes, de los cuales el más común es el hueso. Aquellos tumores que se diseminan a pesar del tratamiento se denominan «carcinomas prostáticos resistentes a la castración» (CPRC).

Existen hallazgos científicos que permiten afirmar que la progresión de la enfermedad, de localmente avanzada a metastásica, depende del microambiente tisular en el que se asentará.

Modelo bicompartimental

Según ciertas teorías, el microambiente que provee el hueso actuaría como «terreno fértil» para la siembra de células neoplásicas prostáticas, cuya capacidad de crecimiento y división depende de la interacción entre las propias células epiteliales prostáticas y la respuesta del estroma óseo a su presencia. Las metástasis prostáticas son típicamente formadoras de un hueso más débil y propenso a las fracturas. Se han identificado varias vías de interacción epitelio-estroma que contribuirían al desarrollo, la progresión y el tropismo selectivo de las células neoplásicas por el estroma óseo. El conocimiento de estas vías permitió diseñar nuevas moléculas con fines terapéuticos que tienen como objetivo de acción el tejido epitelial y el microambiente óseo. Estos agentes se dividen en tres categorías según el blanco de acción: agentes que actúan sobre el epitelio, sobre el estroma o sobre la interacción de ambos.

Agentes que actúan sobre el epitelio

Son los fármacos quimioterapéuticos citotóxicos convencionales que producen su efecto antitumoral mediante la inducción de la apoptosis de las células neoplásicas. La quimioterapia basada en docetaxel alivia los síntomas asociados con la enfermedad en pacientes con CPRC. Existen dos nuevos agentes: el cabazitaxel y la clusterina.

Cabazitaxel

El cabazitaxel es un miembro sintético de la familia de los taxanos que produce estabilización de la tubulina para detener el ciclo celular e inhibir la proliferación celular. En un ensayo aleatorizado de fase III, se comparó la eficacia del cabazitaxel con el mitoxantrona, un inhibidor de la topoisomerasa tipo II, en pacientes previamente tratados con docetaxel. Luego de un seguimiento de más de un año, el riesgo de mortalidad disminuyó significativamente en el grupo tratado con cabazitaxel. La media de supervivencia global fue de 15.1 meses frente a 12.7 meses con el otro fármaco. El cabazitaxel produjo una disminución de más del 50% en los niveles plasmáticos de APE, y también redujo el tamaño de las lesiones. El efecto adverso más frecuente fue la neutropenia (7.5% de episodios de neutropenia febril en el grupo del cabazitaxel frente a 1.3% en el de mitoxantrona). En junio de 2010, fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento del CPRC en pacientes previamente tratados con docetaxel.

Clusterina

La clusterina es una proteína chaperona involucrada en la proliferación y la supervivencia celular. Su inhibición se asocia con una mayor susceptibilidad de las células neoplásicas a los agentes citotóxicos y la radiación. El custersin (OGX-011) es un oligonucleótido complementario al ARNm de la clusterina, que disminuye la expresión de la proteína tanto in vitro como in vivo. En un reciente ensayo aleatorizado de fase II, se observó que el clustersin mejoró la supervivencia global en mayor grado que el docetaxel asociado a prednisona sola.

Agentes que actúan sobre el estroma

Los agentes que actúan sobre el estroma inhiben específicamente la habilidad de las células estromales de mantener y potenciar el crecimiento de las células neoplásicas. Varios estudios sugieren que su efectividad, como agentes únicos en el tratamiento del CPRC, es modesta. Por lo tanto, su utilidad es óptima cuando se los emplea en combinación con agentes que actúan sobre el epitelio.

Atrasentan

El atrasentan es un antagonista altamente selectivo del receptor de endotelina tipo A, que se expresa en osteoclastos y osteoblastos, y por lo tanto bloquea la neoformación ósea. En ensayos clínicos de fases II y III, se valuó su eficacia como monodroga para el tratamiento del CPRC, sin que se observara beneficio clínico. Sí se informó que potenciaría la respuesta al docetaxel.

Denosumab

El denosumab es un anticuerpo monoclonal del ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B, que regula la osteoclastogénesis y la remodelación ósea asociadas con las metástasis prostáticas. Se observó que permite diferir la radioterapia.

Agentes antiangiogénicos

La inhibición de la angiogénesis como estrategia terapéutica antitumoral ha demostrado ser exitosa en varios tipos de neoplasias. El agente más estudiado para el tratamiento del CRC es la talidomida, que demostró ser considerablemente más potente cuando se la combinó con el docetaxel. Se está investigando la lenalidomida, un análogo de la talidomida con mejor perfil de tolerabilidad. El bevacizumab no mejoró las tasas de supervivencia global cuando se lo asoció con docetaxel, en comparación con el docetaxel solo. También mostró mayor incidencia de efectos adversos.

El sunitinib permite bloquear la angiogénesis por dos vías: la inhibición del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y la del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), lo que lo hace más efectivo en el tratamiento de los CPRC que aquellos agentes que inhiben una sola vía angiogénica.

Fármacos que actúan sobre el estroma y el epitelio

Dentro de este grupo se encuentran aquellos fármacos que actúan sobre el receptor de andrógenos, presente tanto a nivel epitelial como estromal.

La abiraterona es un inhibidor de la 17 alfa-monooxigenasa (CYP17) que cataliza la hidroxilación de esteroides intermediarios durante la síntesis de testosterona. Su administración en seres humanos y en ratas suprimió la síntesis de andrógenos suprarrenales y testiculares. También produjo una disminución significativa de los niveles de APE, regresión radiológica de las lesiones y alivio de los síntomas. Los efectos adversos fueron por exceso de mineralocorticoides (hipokalemia, hipertensión arterial, edemas periféricos y cefaleas). El éxito empírico de la abiraterona le da sustento a la hipótesis de que los CPRC utilizan testosterona de origen autocrino y paracrino para su crecimiento.

En la actualidad, se están desarrollando nuevos inhibidores de la CYP17, como el TAK-700, que parece ser mejor tolerado que la abiraterona, y el MDV3100 que bloquea la unión al ligando, la translocación nuclear y la unión al ADN del receptor de andrógenos.

Agentes dirigidos

El dasatinib es un inhibidor oral de la tirosina quinasa cuyos blancos son los receptores BCR-ABL, EPH A2, c-KIT y PDGF. Su uso produjo una disminución plasmática de los marcadores de recambio óseo. La droga fue bien tolerada y presentó pocos efectos adversos. Se cree que el mayor beneficio se obtendría al asociarlo con docetaxel. Los pacientes que respondieron a la combinación de dasatinib y docetaxel y que luego continuaron en mantenimiento con el primero, mostraban períodos más prolongados de estabilización de la enfermedad.

Cabozantinib (XL-184)

En el CRC se observa una activación anómala de la vía de señalización del factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF) y su receptor, el protooncogén c-MET, vía que promovería el crecimiento tumoral de las células epiteliales y estromales. El cabozantinib es un inhibidor de las tirosinas quinasas del c-MET y del receptor 2 del VEGF. Recientemente, un estudio de fase II que incluyó pacientes con diagnóstico de CRC a los que se trató con cabozantinib demostró que en un 84% de ellos se observó disminución del tamaño tumoral, y en un 86%, resolución completa o parcial de las lesiones óseas a la sexta semana. Los efectos tóxicos de grados 3 y 4 más comunes fueron fatiga, hipertensión arterial y síndrome mano-pie.

Inmunoterapia

Las células neoplásicas desencadenan una respuesta inmunitaria en el microambiente tumoral. Sin embargo, esta respuesta es inefectiva y el tumor logra evadirla por su baja antigenicidad, por la aparición de inmunorresistencia y por respuesta inadecuada de las células T. La inmunoterapia con sipuleucel-T potencia la actividad de las células presentadoras de antígeno autólogas del paciente para estimular la respuesta de los linfocitos T citotóxicos a la fosfatasa ácida prostática. El sipuleucel-T produjo beneficios respecto de la supervivencia global, pero no en relación con la regresión tumoral, el tiempo de evolución o la calidad de vida. Se cree que esto se debería a que su efecto permite el crecimiento tumoral, pero a tasas cinéticas menores.

El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea la actividad del antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA4) que se expresa en la superficie de las células T helpers e inhibe su activación. De esta forma, el ipilimumab inhibe la tolerancia inmunitaria al tumor.

Conclusión

Los avances en la comprensión del mecanismo biológico de los CRC permitieron diseñar agentes terapéuticos promisorios para tratar la enfermedad. La FDA aprobó tres nuevos agentes que demostraron ser eficaces a la hora de prolongar la vida de los pacientes: el cabazitaxel, la abiraterona y el sipuleucel-T. A pesar de estos notables avances, el CPRC sigue siendo en la actualidad una neoplasia con bajas posibilidades de curación.

Ref : UROLOG, ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Oncología - Urología