Nuevos Tratamientos para la Insuficiencia Cardíaca en la Distrofia Muscular de Duchenne

• AUTOR : Judge D, Kass D, Thompson W, Wagner K
• TTIULO ORIGINAL : Pathophysiology and Therapy of Cardiac Dysfunction in Duchenne Muscular Dystrophy
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 11(5):287-294, 2011
• MICRO : Las investigaciones sobre la patogénesis de la cardiomiopatía en la distrofia muscular de Duchenne (DMD) están contribuyendo a la identificación de nuevas terapias (como un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 y un surfactante) para esta complicación potencialmente mortal de la enfermedad.

Introducción

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es la forma más frecuente de distrofia muscular infantil. La DMD es causada por las mutaciones en el gen que codifica para la distrofina, una proteína subsarcolemal, que juega un papel crucial en la integridad de la membrana plasmática y en el vínculo de la matriz extracelular (MEC) con la señalización citoplasmática. Si bien esta enfermedad se observa en las familias con un patrón de herencia ligado al cromosoma X, aproximadamente el 25% de los casos se deben a mutaciones genéticas de novo.

Los niños con DMD generalmente presentan debilidad muscular entre los 2 y 6 años. La cardiopatía es prácticamente universal, aunque la edad de aparición varía considerablemente. Las terapias para el tratamiento del deterioro muscular y de las manifestaciones respiratorias de la DMD mejoran la supervivencia y, por lo tanto, aumentan las probabilidades de desarrollar una enfermedad cardíaca. Las normas clínicas recomiendan que las evaluaciones para la cardiomiopatía, arritmias e insuficiencia cardíaca sean realizadas al momento del diagnóstico, una vez cada dos años hasta los 10 años y, a partir de ese momento, al menos, una vez por año.

La cardiomiopatía que se desarrolla en la DMD se caracteriza por un espesor de la pared del ventrículo izquierdo (VI) normal o más delgado y por una disminución progresiva en la fracción de eyección (FE). Asimismo, la relajación anormal del VI se ha identificado como una manifestación temprana en la DMD. Lamentablemente, los mecanismos subyacentes a la insuficiencia cardíaca en la DMD aún no se conocen en profundidad y, por lo tanto, el tratamiento actual para la cardiomiopatía en la DMD se basa en el tratamiento estándar para cualquier forma de cardiomiopatía dilatada (CMD).

Fisiopatología de la cardiomiopatía en la DMD

La distrofina se presenta en el corazón y en el tejido muscular esquelético y liso. Esta proteína se localiza en el sarcolema de las fibras musculares y se asocia con un gran conjunto de proteínas y glucoproteínas denominado «complejo de distrofina-glucoproteína» (CDG).

Una hipótesis que explicaría la causa de la cardiomiopatía en los individuos sin distrofina o con menores niveles de distrofina se basa simplemente en una deficiencia estructural. Debido a que la distrofina es parte del CDG, su principal función podría ser la de mantenerlo unido. Si esta fuera la única contribución de la distrofina a la función cardíaca normal, la insuficiencia cardíaca debería ser más uniforme respecto a la edad de aparición y gravedad en la DMD. Asimismo, las terapias adecuadas deberían apuntar a la restauración de la integridad mecánica estructural.

Otra hipótesis sostiene que la distrofina y el CDG juegan un papel regulador. Las interacciones con la producción y señalización del óxido nítrico (NO), como también con miembros de la superfamilia del factor de crecimiento 1 transformante beta (TGF beta) han sido informadas recientemente. Las alteraciones en estas funciones reguladoras han sido destacadas en diversas investigaciones en curso.

Antagonismo de la angiotensina II

La utilización de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) para la CMD está bien establecida. Un grupo de investigadores evaluó el uso del perindopril (un inhibidor de la ECA) en 57 niños de 9.5 a 13 años con DMD. Todos los pacientes tenían una FE de base mayor al 55% y mutaciones en el gen de la distrofina con manifestaciones de DMD. En la primera fase de la investigación, los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir perindopril (2 a 4 mg por día) o placebo. Luego de 36 meses, la FE permaneció en valores normales en todos los sujetos, excepto en uno de cada grupo. Posteriormente, los investigadores trataron a toda la cohorte con perindopril durante 2 años. La FE promedio disminuyó del 65%, en ambos grupos al inicio del estudio, a 58.6% en el grupo tratado con perindopril durante 5 años, y a 56% en el grupo que recibió el inhibidor de la ECA por solo 2 años (con un valor p no significativo para perindopril contra placebo). Luego de seguir a esta cohorte durante 10 años, los investigadores observaron que la supervivencia fue del 92.9% en el grupo que recibió perindopril a lo largo de todo el estudio, en comparación con la tasa de supervivencia del 65.5% en el grupo que comenzó el tratamiento posteriormente (p = 0.02). Este estudio resalta el rol del tratamiento profiláctico con un inhibidor de la ECA para demorar o prevenir la CMD en la DMD. Debido a las altas probabilidades de desarrollar CMD, el uso de un inhibidor de la ECA puede estar justificado, aun con una presión sanguínea y una función sistólica normal.

Antagonistas de los receptores beta adrenérgicos

Recientemente, se ha informado la utilización de carvedilol (un antagonista no selectivo de los receptores beta adrenérgicos) en personas con DMD e insuficiencia cardíaca. Este análisis abierto incluyó a 41 pacientes que recibieron carvedilol (edad promedio de 23.2 años) y 13 pacientes que no recibieron antagonistas (edad promedio de 19.3 años). La tasa de supervivencia y de supervivencia sin insuficiencia cardíaca fue mayor en el grupo que recibió el antagonista. Sin embargo, la dosis de carvedilol fue baja, los participantes no fueron aleatorizados, y los grupos comparados fueron heterogéneos, lo que probablemente limite las conclusiones sobre la seguridad y eficacia del carvedilol en estos pacientes.

Glucocorticoides

La inflamación muscular es un factor que contribuye a la DMD y que no es comprendido completamente. El tratamiento con glucocorticoides prolonga la capacidad de deambular por 1 o 2 años en los pacientes con DMD, probablemente debido a los efectos antiinflamatorios. Un análisis retrospectivo de la función cardíaca en individuos con DMD y función cardíaca normal comparó a los pacientes que recibieron glucocorticoides (n = 14) con aquellos que no recibieron tratamiento (n = 23), durante un período de seguimiento mayor a 4 años. Al final de la evaluación, 16 pacientes que no recibieron tratamiento presentaron insuficiencia ventricular en comparación con 2 pacientes que recibieron tratamiento (p < 0.001). A pesar de las preocupaciones respecto a los efectos de los glucocorticoides en la presión sanguínea, el índice de masa corporal, la alteración de las gónadas y la osteopenia, los beneficios superan a las dificultades.

Nuevas estrategias farmacológicas para la insuficiencia cardíaca

Inhibición de la fosfodiesterasa tipo 5 (FDE-5) con sildenafil

En los ratones con deficiencia de distrofina (ratones mdx), se observó que la óxido nítrico sintasa neuronal (NOSn) está ausente en el sarcolema de las fibras musculares. Diversos experimentos apoyan la hipótesis que sostiene que la deficiencia de distrofina reduce la función muscular y cardíaca a través de una pérdida de la NOSn y el guanosin monofosfato cíclico (GMPc). La deficiencia de distrofina y la ausencia de NOSn probablemente estén relacionadas con la unión de la proteína a miembros del CDG, específicamente a la sintrofina alfa, si bien esta interacción también se ha observado en síndromes de atrofia muscular donde el complejo de distrofina permanece intacto. Más aún, la ausencia de la NOSn por sí misma no induce la distrofia muscular o cambios en el fenotipo de los ratones mdx, lo que indicaría que debe existir otro mecanismo primario para explicar la enfermedad.

Las fosfodiesterasas de nucleótidos (FDE) catalizan la hidrólisis de los nucleótidos monofosfato cíclicos y, por lo tanto, regulan la señalización por el adenosin monofosfato cíclico (AMPc) y la GMPc. La inhibición de la FDE modula la contractilidad cardíaca por estimulación adrenérgica y la hipertrofia por sobrecarga de presión. Además de las respuestas morfológicas, la contractilidad cardíaca puede ser mejorada con el sildenafil (inhibidor específico de la FDE-5) durante la constricción de aorta torácica (CAT). La expresión de diversos mediadores de la hipertrofia ventricular también es suprimida por el sildenafil, lo que sugiere que la inhibición de la FDE-5 puede servir como un blanco central para la modulación de las diferentes causas de hipertrofia cardíaca. Diversas enfermedades cardiovasculares crónicas están asociadas con un aumento en los niveles de GMPc, en respuesta a la activación sostenida de los péptidos natriuréticos, y el aumento de la FDE-5 sucede como un mecanismo de compensación. Esto tiene implicaciones directas para la insuficiencia cardíaca que se presenta en los individuos con DMD.

Poloxámero-188

La deficiencia en la distrofina conduce a un microdesgarro del músculo esquelético y cardíaco en respuesta al estrés mecánico. Si bien este fenómeno también tiene lugar en el músculo normal, se presenta de forma más frecuente en la DMD y la reparación de dicho daño se ve imposibilitada. Esto, probablemente, contribuya al mayor flujo de calcio y a la homeostasis anormal del calcio en el músculo sin distrofina. Por lo tanto, los investigadores han estudiado la utilización de un surfactante, el poloxámero-188, para ayudar al sellado de las rupturas de las membranas. En cardiomiocitos obtenidos de ratones mdx, el poloxámero-188 mejoró la distensibilidad y la respuesta al estiramiento, con la normalización de los niveles intracelulares de calcio. En un modelo en perros con distrofia muscular, se observó que el tratamiento durante 8 semanas con poloxámero-188 previene la dilatación del VI y aumenta la troponina I cardíaca.

Conclusiones

Todos los individuos con DMD deberían ser evaluados regularmente para detectar arritmias e insuficiencia cardíaca. Las estrategias farmacológicas actuales para retrasar o prevenir la cardiomiopatía e insuficiencia cardíaca se basan en los tratamientos que son utilizados actualmente para otras formas de CMD, como los inhibidores de la ECA o bloqueantes beta. Las investigaciones de la patogénesis de la cardiomiopatía en la DMD están contribuyendo a la identificación de nuevas terapias para esta complicación potencialmente mortal. Estos tratamientos incluyen agentes que contrarrestan las alteraciones estructurales y reguladoras que se originan por la ausencia de distrofina.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología