Número Ideal de Drogas para el Inicio de la Terapia Antirretroviral en el Adulto

• AUTOR : Gulick RM, Ribaudo HJ, Shikuma CM y colaboradoresGulick R, Ribaudo H, Shikuma C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Three- vs Four-Drug Antiretroviral Regimens for the Initial Treatment of HIV-1 Infection
• CITA : JAMA 296(7):769-781, Ago 2006
• MICRO : Hay criterios cada vez mejor definidos para el inicio de la terapia antirretroviral. El régimen de 4 drogas pareciera no aventajar al esquema de 3. 

 

En los últimos años aparecieron varios regímenes de terapia antirretroviral (TARV) efectivos para suprimir la viremia, aumentar el recuento de células T CD4 +, demorar la progresión clínica de la enfermedad debida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y mejorar la supervivencia. Los criterios actuales de tratamiento del VIH incluyen 2 inhibidores análogos nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI [nucleoside reverse transcriptase inhibitor]) combinados con un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa (NNRTI [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor]) o con un inhibidor de la proteasa. Algunos investigadores sugieren que una cuarta droga podría mejorar la actividad ARV en los pacientes con VIH.

Los autores realizaron un seguimiento de los pacientes incluidos en el estudio AIDS Clinical Trials Group A5095 originalmente diseñado para comparar 3 esquemas de TARV: a. 3 nucleosídicos combinados; b. 2 nucleosídicos combinados más efavirenz (EFV); c) 3 nucleosídicos combinados más EFV. Los expertos compararon la eficacia de un esquema con 3 versus 4 drogas.

Métodos

Los criterios de inclusión abarcaron pacientes adultos con diagnóstico de infección por VIH que no hubiesen recibido TARV previa y que tuvieran una carga viral (CV) en plasma mayor de 400 copias/mL. Fueron excluidos aquellos sujetos que hubieran recibido inmunomoduladores o vacunas en los 30 días previos a la admisión, mujeres embarazadas o en período de lactancia e individuos con peso inferior a los 40 kg. Finalmente, fueron incluidos 1 125 pacientes VIH positivos para recibir 3 esquemas ARV distintos: 1. zidovudina/lamivudina/abacavir (ZDV/3TC/ABC); 2. ZDV/3TC/EFV y 3. ZDV/3TC/ABC + EFV. Las visitas programadas se realizaron en las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 20 y 24 y luego cada 8 semanas para cuantificar la CV del VIH. Los recuentos de CD4 se realizaron en la semanas 4 y 8 y luego cada 8 semanas.

El estudio se inició en marzo de 2001 y en febrero de 2003 los autores decidieron interrumpir el grupo que recibía 3 NRTI al comprobar que la respuesta virológica era inferior a la de los otros. Los otros 2 grupos continuaron con el seguimiento por 96 semanas, que se extendieron durante 24 semanas más, por no detectarse efectos indeseables. Luego de un seguimiento de 144 semanas, el estudio finalizó el 1 de marzo de 2005.

Los investigadores clasificaron los efectos adversos como la primera reacción adversa grado 3 o 4. El fracaso virológico se definió como la primera de 2 determinaciones sucesivas de CV superior a 200 copias/mL en la semana 16.

Resultados

Los 765 pacientes fueron divididos en forma aleatoria para recibir 1 de los 2 esquemas con EFV (ZDV/3TC + EFV o ZDV/3TC/ABC + EFV). El promedio inicial de la CV y de los niveles de CD4 al inicio de la evaluación fue de 72 444 copias/mL y 240 cél/uL, respectivamente. El 78% de los participantes completó el estudio, el 20% lo interrumpió antes de tiempo y el 2% falleció. De las 295 interrupciones, el 27% fue por fracaso virológico y el 23% por toxicidad. El tiempo hasta la aparición del primer fracaso virológico no fue significativamente distinto en los pacientes que recibieron 3 drogas versus los tratados con 4.

El modelo multivariado de riesgos proporcionales de Cox ajustado por el sexo, la edad, la raza, el estado serológico en relación con los virus de hepatitis B/C, el nivel inicial de CV de VIH y el nivel basal de linfocitos T CD4 + demostró mayor riesgo de fracaso virológico significativo para los pacientes de raza negra no hispanos en comparación con los individuos caucásicos no hispanos. En ambos grupos se observó un incremento de los niveles de linfocitos T CD4 + desde los valores basales. El promedio global a las 144 semanas fue de 291 células/uµL, sin diferencias significativas entre los que recibieron esquemas con 3 o 4 drogas. Los autores utilizaron distintos métodos y análisis estadísticos para procesar los datos y obtener los resultados. El estudio de genotipificación efectuado al inicio de la evaluación demostró que el 91% (175) de los 193 pacientes con fracaso virológico tenía el virus salvaje, mientras que el 9% (18 pacientes) restante mostraba resistencia asociada con mutaciones para una, 2 o las 3 clases de ARV. De estos 18 sujetos, 7 tuvieron mutaciones para una sola clase de ARV, 9 eran resistentes a 2 clases de fármacos ARV y 2 lo eran a las 3 familias. Entre los 193 pacientes que evidenciaron presentaron fracaso virológico, 15 (8%) tenían resistencia a los NNRTI al inicio del tratamiento.

En relación con las mutaciones de resistencia aparecidas durante el tratamiento, aquellas asociadas con resistencia a ZDV fueron infrecuentes (< 2%); la K65R y la L74V que confieren resistencia a ABC ocurrieron aparecieron en algunos pero no en todos estos pacientes. La resistencia a lamivudina y a NNRTI o ambos, se asoció con falla virológica con ambos esquemas, de 3 o 4 drogas. La resistencia a ZDV o estavudina y a ABC o didanosina resultó infrecuente.

Los participantes de ambos grupos presentaron porcentajes similares de eventos adversos grado 3 o 4. Las reacciones de hipersensibilidad por lo general pudieron atribuirse al ABC y se presentaron en 28 (7%) de los 376 pacientes tratados con 3 drogas y en 37 (10%) de los 382 que recibieron esquemas con 4 fármacos.

Los autores realizaron varios análisis post hoc para comprender la diferencia en el fracaso virológico por raza o etnia. La única discrepancia significativa entre las raza negra y blanca no hispana fue el menor promedio de CD4 que mostraban los individuos negros no hispanos.

Comentario

Durante los 3 años de seguimiento, los expertos no encontraron diferencias significativas entre los pacientes que recibieron 3 o 4 drogas en relación con la respuesta virológica inicial, el momento hasta el fracaso virológico, los niveles de CD4, los efectos adversos, el fracaso virológico secundario a mutaciones y los índices de abandono. Hay trabajos previos que demuestran resultados discordantes: algunos informan una respuesta virológica superior en los esquemas con 4 drogas, mientras que otros no encuentran diferencias significativas.

Para esta evaluación, los autores utilizaron esquemas de 3 y 4 drogas que fueron bien tolerados y observaron un menor período hasta la aparición del fracaso virológico en pacientes negros no hispanos en comparación con los sujetos blancos no hispanos. El trabajo incluyó un 35% de pacientes negros no hispanos y un 21% de hispanos. El primer grupo tuvo un recuento absoluto de neutrófilos menor que los individuos blancos no hispanos y en un período menor presentaron toxicidad grado 3 o 4 secundaria a la neutropenia. Los investigadores también demostraron una interacción significativa entre la raza y la adhesión al tratamiento manifestada por la aparición temprana de fracaso virológico en los pacientes negros no hispanos que omitieron al menos una dosis de la terapia hasta la semana 12 en comparación con los sujetos blancos no hispanos que no adhirieron a la misma. Los autores no encontraron diferencias significativas a largo plazo entre los pacientes que recibieron esquemas que incluían NNRTI versus aquellos tratados con inhibidores de la proteasa en relación con el aumento de CD4. Se demostró que la realización de la prueba de genotipificación basal puede anticipar el fracaso terapéutico en los pacientes que reciben esquemas con EFV y quizá se recomiende en las próximas guías de tratamiento.

Los efectos adversos observados con ambos regímenes terapéuticos fueron similares a los detectados con cada droga en particular. El agregado de ABC en el régimen ARV no aumentó la incidencia de efectos adversos y las reacciones de hipersensibilidad estuvieron relacionadas con este agente y con EFV.

Los autores concluyen afirmando que no observaron diferencias significativas en la eficacia o la seguridad entre los esquemas terapéuticos con ZDV/3TC/EFV versus ZDV/3TC/ABC/EFV durante los 3 años de seguimiento.

Especialidad: Bibliografía - Infectología