Numerosos Modelos de Riesgo Pueden ser de Ayuda para Identificar Pacientes con Mayor Riesgo de Cáncer de Mama o de Ovario

• AUTOR: Beckmann MW, Bani MR, Lux MP y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Risk and Risk Assessment for Breast Cancer: Molecular and Clinical Aspects
• CITA: Maturitas 57(1):56-60, May 2007
• MICRO: Los programas de rastreo más intensos, la terapia preventiva y la cirugía de profilaxis son algunas de las medidas que pueden adoptarse en pacientes con alto riesgo de presentar cáncer de mama o de ovario. La estimación de la probabilidad de ser portador de mutaciones puntuales también es útil para una mejor selección de las mujeres sometidas a estudio genético.

Introducción

«El cáncer de mama es el tumor más frecuente en las mujeres», con un riesgo estimado del 10% a lo largo de la vida. Además, el 15% a 20% de todos los cánceres de mama aparece en mujeres con antecedentes familiares de la misma neoplasia o de cáncer de ovario. No obstante, la mayoría de los cánceres de este tipo son esporádicos.

La introducción de nuevas técnicas moleculares ha permitido identificar genes de mayor o menor susceptibilidad para la neoplasia. En lo concerniente al síndrome hereditario de cáncer de mama y de ovario, se identificaron 2 genes que confieren aumento del riesgo: el Breast Cancer Gene 1 (BRCA1) y el Breast Cancer Gene 2 (BRCA2). Se considera que las pacientes portadoras de mutaciones en el BRCA1 tienen un riesgo del 35% a 85% hacia los 70 años de presentar estas neoplasias.

La European Society of Mastology (EUSOMA) establece que las unidades de patología mamaria deben incluir el asesoramiento en relación con el riesgo de cáncer de mama. El rastreo genético, señalan los autores, puede ser de gran utilidad para identificar pacientes con más riesgo de presentar el tumor en el transcurso de sus vidas. Las mujeres en las que se detecta mayor riesgo pueden recibir terapia preventiva con tamoxifeno y raloxifeno, con lo cual el riesgo se reduciría en un 6% a 65%, según los trabajos al respecto; también pueden ser sometidas a cirugía de profilaxis (mastectomía bilateral, salpingo-ooforectomía) y recibir terapia psicológica individualizada. Sin embargo, el estudio genético es costoso y no es fácil de realizar en todas las instituciones.

Por este motivo, se han creado modelos matemáticos que permiten predecir la probabilidad de ser portador de una mutación específica y estimar el riesgo. Algunos de ellos, por ejemplo el modelo de Claus o el de Parmigiani, sólo tienen en cuenta el antecedente familiar, mientras que otros también incluyen diversos parámetros clínicos. El modelo de Gail y el de Tyrer-Cuzick son algunos ejemplos. Las variables clínicas de mayor importancia en la predicción del riesgo son la raza, el índice de masa corporal, la menopausia natural, una mamografía previa con resultados falsos positivos y la densidad del tejido mamario, entre otras.

Aunque la densidad mamaria parece ser un importante factor predictivo de riesgo, todavía no se sabe si las estrategias destinadas a reducir la densidad se asocian con disminución del riesgo de cáncer. El modelo de Tyrer-Cuzick incorpora el teorema de Bayes para calcular la probabilidad de ser portador de alguna mutación de riesgo en combinación con diversos parámetros clínicos (los mencionados con anterioridad más el uso de terapia de reemplazo hormonal y la biopsia mamaria previa benigna, entre otros).

Valoración del riesgo en el transcurso de la vida

La estimación del riesgo es un aspecto importante para asesorar correctamente a las pacientes. En este sentido, los diversos modelos disponibles han estimado un riesgo del 17% a 25% en función de los parámetros moleculares y clínicos y de los antecedentes familiares que tienen en cuenta. Sin embargo, ninguno de los modelos existentes es totalmente confiable, algunos sobrestiman el riesgo y otros lo subestiman.

Probabilidad de ser portador de una mutación

El estudio BRCAPRO calculó el riesgo de cáncer de mama a partir de la historia familiar de 4 730 mujeres con la neoplasia y de 4 688 controles similares en edad, sin cáncer de mama. Cuando se aplicó el modelo Claus, la sensibilidad y la especificidad fueron algo más bajas que cuando se trabajó con la muestra del estudio Ford (las pacientes se identificaban por el antecedente de numerosos miembros de la familia con cáncer). Por su parte, el cálculo con el grupo de datos del Swedish Study se asoció con los mismos resultados que el modelo Claus o Ford. Aunque todos los modelos son clínicamente útiles, los cálculos del BRCAPRO (Claus) estuvieron influidos negativamente por la presencia de un miembro de la familia con cáncer de ovario.

Valoración del riesgo y asesoramiento de las pacientes

Para todas las estimaciones de riesgo debe tenerse en cuenta que existen más de 100 mutaciones específicas en el BRCA 1/2 con diversa penetrancia, de manera tal que, en ningún caso, los resultados son exactos. Algunos grupos estimaron que la presencia de mutaciones en estos genes es responsable de la aparición de cáncer de mama en aproximadamente el 80% de los casos, mientras que en otros estudios el riesgo estimado es considerablemente inferior (alrededor del 30%).

El modelo Tyrer-Cuzick utiliza un análisis de segregación basado en la existencia de mutaciones conocidas en los genes BRCA1 y BRCA2 y también aplica un gen desconocido de predisposición y factores individuales de riesgo mediante cálculos de probabilidad máxima. Aun así, los resultados no son completamente precisos, sobre todo porque se desconoce la penetrancia y la frecuencia del «otro gen de predisposición» y porque no se sabe si la edad en el momento del primer parto, de la menarca o de la menopausia interactúan con el estado BRCA.

El BRCAPRO puede subestimar el riesgo en mujeres con una historia familiar normal y con otros factores de riesgo o con una historia familiar positiva pero sin muchos miembros afectados, mientras que el riesgo puede estar sobrestimado en mujeres con antecedente de cáncer hereditario, atribuible a mutaciones en otros genes. En este contexto debe tenerse en cuenta el papel de otros genes en la predisposición a presentar cáncer de mama. La penetrancia en portadoras de la mutación BRCA varía entre un 30% y 85%. Aunque se sugirió que existe otro gen (X) de riesgo, se estima que desempeña un escaso papel en la predicción total del riesgo. Además de los genes con alta penetrancia, existen varios de penetrancia baja, entre ellos, protooncogenes, HRAS1, genes que intervienen en vías metabólicas y de las N-acetiltransferasas. Sin embargo, hasta la fecha, estos genes de baja penetrancia no se consideran en el cálculo del riesgo en las clínicas de genética en cáncer. El modelo Tyrer-Cuzick intenta resolver este aspecto mediante la inclusión de un gen ficticio desconocido de predisposición.

En el ámbito clínico, el valor de los modelos también depende de las actitudes individuales. En mujeres que no participarán en programas específicos de rastreo y que no utilizarán métodos preventivos, el valor de la información que se obtiene con los diversos modelos es limitada. Algunas de las actitudes que debe aceptar la paciente considerada de alto riesgo incluyen el autoexamen de la mama en forma mensual con la finalidad de detectar cánceres precoces y la mamografía y resonancia nuclear a partir de los 25 años, 1 vez por año. De hecho, muchos estudios demostraron que la resonancia magnética nuclear es superior a la ultrasonografía y a la mamografía. Aun así, la mayor eficacia se logra cuando se utiliza una combinación de procedimientos diagnósticos.

La terapia preventiva y la cirugía de profilaxis deben discutirse muy cuidadosamente en las pacientes de alto riesgo; en tanto que la salpingo-ooforectomía de profilaxis es el procedimiento que se utiliza con mayor frecuencia para evitar la aparición de cáncer de ovario y de mama. No obstante, esta estrategia ocasiona estrés considerable; además, la menopausia inducida tampoco está exenta de complicaciones, aspectos que la paciente debe comprender muy bien antes de tomar una decisión.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Oncología