Opciones Terapéuticas en la Candidiasis Invasiva en los Niños Inmunodeprimidos

• AUTOR: Fisher BT y Zaoutis TE
• TITULO ORIGINAL: Treatment of Invasive Candidiasis in Immunocompromised Pediatric Patients
• CITA: Pediatric Drugs 10(5):281-298, 2008
• MICRO: En esta reseña se analizó la epidemiología de la candidiasis invasiva en los niños inmunodeprimidos y las opciones terapéuticas antifúngicas actuales.

Introducción

En los últimos 30 años se ha observado un incremento en la morbimortalidad debido a las infecciones fúngicas intrahospitalarias y se identificó al género Candida como agente causal en un 80% de los casos. El aumento de los casos de candidiasis invasiva se atribuyó al incremento del número de pacientes inmunodeprimidos.

En esta reseña se analizó la epidemiología de la candidiasis invasiva en los niños inmunodeprimidos, excepto los pacientes con infección por el VIH y los prematuros, y las opciones terapéuticas antifúngicas, en especial en cuanto a los mecanismos de acción, la resistencia, la farmacocinética, la seguridad y la eficacia.

Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica mediante la base de datos PubMed y de las referencias de los artículos encontrados de interés.

Epidemiología

La mayoría de los estudios epidemiológicos sobre la prevalencia de candidiasis invasiva en pacientes inmunodeprimidos se realizaron en adultos, aunque en la última década aumentó el número de ensayos efectuados en los niños. En diversos estudios realizados en pacientes pediátricos inmunodeprimidos e inmunocompetentes se documentó una frecuencia elevada de Candida albicans en los hemocultivos (40-48%, similar a una frecuencia estimada en los adultos del 28-67%), seguido de C. parapsilosis (24-27% con respecto a una frecuencia de 5-11% en los adultos) y C. tropicalis (8-11% frente a 5-27% en los adultos); pero, a diferencia de los adultos, C. glabrata fue poco frecuente en los niños (2-12% con respecto a 5-26% en los adultos). Las tasas de mortalidad por candidiasis invasiva fueron más elevadas en los pacientes pediátricos oncológicos y con trasplante de la médula ósea en comparación con las informadas en los adultos con las mismas enfermedades (56-80% con respecto al 15-50%, respectivamente).

Opciones terapéuticas

Polienos

Son la clase más antigua de antifúngicos y comprenden la anfotericina B, la nistatina y la natamicina; la anfotericina B fue la primera terapia disponible para la candidiasis sistémica y todavía constituye una opción recomendada en los niños. Se une al ergosterol en la membrana citoplasmática de los hongos y produce una modificación en la permeabilidad celular, con la consiguiente lisis y muerte de la célula fúngica. Es un agente fungicida contra las especies de Candida y constituye una opción para el tratamiento empírico de la candidiasis. Debe administrarse por vía intravenosa. El efecto fungicida es dependiente de la concentración y aumenta a medida que la concentración del fármaco se incrementa en el sitio de infección. Además, la actividad fungicida persiste después de que las concentraciones caen a niveles subterapéuticos debido al prolongado efecto posterior a la administración. Los parámetros farmacodinámicos indican que puede administrarse una vez por día y que la dosis actual recomendada de 1-1.5 mg/kg/día es adecuada. La resistencia a la anfotericina B está mediada por la disminución en el contenido de ergosterol en la membrana celular fúngica, un cambio en el ergosterol producido o la producción de un esterol alternativo por la membrana celular que provocan una disminución en la afinidad de unión del fármaco al ergosterol. La resistencia a la anfotericina B de Candida es rara. Recientemente, se informó resistencia in vitro del 20% de C. parapsilosis en aislamientos provenientes de los niños.

Las reacciones adversas del desoxicolato de anfotericina B son significativas y comprenden cefaleas, fiebre, escalofríos, compromiso cardiovascular, hipocalcemia, hipopotasemia, supresión de la médula ósea y, principalmente, insuficiencia renal, ya que la nefrotoxicidad se describió hasta en el 30-50% de los pacientes y puede ser irreversible. La toxicidad es menos frecuente en los lactantes y los niños debido a la depuración más rápida del fármaco. Las formulaciones lipídicas de anfotericina B permiten incrementar la dosis diaria hasta 5 mg/kg/día, incrementan la distribución del fármaco a los órganos reticuloendoteliales, como el hígado y el bazo, y reducen su penetración al parénquima renal, lo cual contribuye a la menor toxicidad. Hay datos que indican una menor nefrotoxicidad con estas formulaciones en los pacientes pediátricos inmunodeprimidos. La anfotericina B liposomal también mostró menor toxicidad y similar eficacia al desoxicolato de anfotericina, tanto en niños como en adultos. En suma, el riesgo de nefrotoxicidad de la anfotericina B puede reducirse con el empleo de formulaciones lipídicas, sin afectar la eficacia clínica en la candidiasis invasiva, la cual parece ser similar entre las diversas formulaciones. La anfotericina B puede incrementar la nefrotoxicidad asociada con la ciclosporina y esta interacción parece ser menor con las formulaciones lipídicas. Los corticoides pueden exacerbar la hipocalcemia.

Análogos de la pirimidina

La flucitosina requiere la conversión del 5-fluorouracilo para lograr la actividad antifúngica. La actividad antifúngica del fluorouracilo está mediada por dos mecanismos: la incorporación en el ARN fúngico en lugar del ácido uridílico con la inhibición de la síntesis proteica, por un lado, y la inhibición de la timidilato sintetasa por sus metabolitos, lo que afecta la síntesis del ADN fúngico, por el otro. La flucitosina se administra por vía oral y la absorción enteral es superior al 70%. El fármaco es soluble en agua y no se une significativamente a las proteínas, lo que le permite llegar a diversos sitios, como el líquido cefalorraquídeo y peritoneal y los espacios interarticulares. La flucitosina mostró actividad fungistática contra Candida in vitro, en animales de laboratorio y en la práctica clínica. La aparición de resistencia durante el uso de flucitosina impide su uso como monoterapia para la candidiasis sistémica. Puede utilizarse en combinación con anfotericina B o fluconazol. La flucitosina se utiliza principalmente en combinación con anfotericina B para el tratamiento de la meningitis criptococócica y candidiásica. Se estima que la combinación de flucitosina con anfotericina B puede ser sinérgica, pero los datos son limitados. La resistencia de Candida a la flucitosina puede ser intrínseca o adquirida en cortos períodos de exposición. Los estudios in vitro recientes bajo las normas del Clinical Laboratory Standards Institute encontraron tasas de resistencia más altas en C. tropicalis (4-8%), C. lusitaniae (hasta un 20% de sensibilidad intermedia o resistencia) y C. krusei (> 80% de sensibilidad intermedia o resistencia) y más bajas en C. albicans, C. parapsilosis, C. glabrata y C. guilliermondii (0-5%). La resistencia secundaria está mediada por dos mecanismos: las mutaciones en ciertas enzimas de la célula fúngica como la citosina desaminasa requeridas para la captación de la flucitosina y el incremento en la producción de pirimidinas por las células fúngicas que compiten con los metabolitos de la flucitosina y reducen la actividad antifúngica.

La toxicidad relacionada con la flucitosina parece ser secundaria al metabolito activo fluorouracilo. Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas, diarrea y aumento de las transaminasas. En los pacientes inmunosuprimidos se describió la exacerbación de la mielosupresión y aplasia de la médula ósea. Sin embargo, en estudios recientes se demostró que en los pacientes inmunosuprimidos con infecciones fúngicas invasivas la anfotericina B en combinación con flucitosina es segura y eficaz cuando se controlan los niveles séricos.

Actualmente, la flucitosina ha sido desplazada del arsenal terapéutico por la anfotericina y otros agentes más nuevos, como los triazoles y las equinocandinas. No obstante, puede ser útil en combinación con anfotericina B para la candidiasis en localizaciones donde esta última tiene baja penetración, como el líquido cefalorraquídeo.

En cuanto a las interacciones, la citarabina puede reducir las concentraciones séricas de flucitosina hasta un 35%.

Azoles

El ketoconazol, un derivado imidazólico, fue el primer azólico de administración sistémica. Los triazoles contienen 3 átomos de nitrógeno en un anillo de 5 miembros, que los hace más eficaces que su predecesor imidazólico. Recientemente, aparecieron los triazoles de segunda generación, como el voriconazol, el posaconazol y el ravuconazol.

Los azoles son compuestos sintéticos heterocíclicos que inhiben la actividad de la enzima del citocromo P450 del hongo, la lanosterol 14alfa-desmetilasa, necesaria para la biosíntesis de ergosterol. La falta de ergosterol altera la función de la pared celular fúngica. El fluconazol se aprobó en 1990 como alternativa a la anfotericina B para el tratamiento de la candidiasis en los huéspedes inmunodeprimidos. El fluconazol tiene diversas ventajas sobre el ketoconazol, como su solubilidad en agua, su buena absorción por vía oral (más del 90%), que no es afectada por el pH gástrico, la posibilidad de administración por vía intravenosa u oral, con concentraciones picos a las 2 horas, y su elevada penetración tisular y a los líquidos corporales, como el líquido cefalorraquídeo y el humor vítreo por su baja unión a las proteínas y sus propiedades lipofóbicas. Se excreta principalmente sin cambios por vía renal, con las consiguientes concentraciones elevadas en orina y su utilidad en las infecciones genitourinarias por Candida. Los estudios farmacocinéticos demostraron que la vida media de eliminación del fluconazol es de 30 horas en los adultos y de 20 horas en los niños mayores de 3 meses sanos y en aquellos inmunodeprimidos y, por ende, la dosis recomendada en este grupo es de 6-12 mg/kg/día, el doble de la utilizada en los adultos. El fluconazol es fungistático contra Candida y su actividad es independiente de la concentración. Los mecanismos de resistencia descritos comunes a todos los azoles son: bombas de eflujo, sobreexpresión o modificación de la enzima lanosterol 14alfa-desmetilasa y mutaciones en otras enzimas involucradas en la biosíntesis de ergosterol. La resistencia intrínseca a fluconazol se describió en C. krusei y C. glabrata, mientras que se informó una elevada tasa de resistencia adquirida (36%) in vitro en aislamientos pediátricos de C. tropicalis.

El fluconazol es bien tolerado y tiene pocos efectos adversos; los más frecuentes son gastrointestinales y cutáneos (exantemas).

Diversos ensayos en adultos demostraron que el fluconazol tiene una eficacia similar a la anfotericina B en la candidiasis invasiva, pero no se han realizado estudios en los niños inmunodeprimidos. La mayoría de los expertos recomiendan el uso de anfotericina B o equinocandinas en estos casos y se aconseja el fluconazol como terapia de primera línea en pacientes estables con candidiasis diseminada crónica que requieren tratamientos prolongados.

El voriconazol es un triazol de segunda generación, con actividad fungistática contra la mayoría de las especies clínicamente relevantes de Candida. Al igual que el fluconazol, puede administrarse por vía oral o intravenosa, tiene buena absorción oral y no es afectado por el pH gástrico, aunque las comidas grasas pueden reducir su absorción un 80%. Su penetración tisular es buena. Los datos farmacocinéticos señalan que la eliminación del voriconazol en los niños inmunodeprimidos de entre 2 y 11 años es lineal y se requieren dosis más altas para mantener los niveles terapéuticos. Las dosis recomendadas son de 7-8 mg/kg cada 12 horas. Hay una gran variabilidad interindividual en el metabolismo y la eliminación del voriconazol. Se metaboliza en el hígado por las enzimas del sistema citocromo P450. Los estudios in vitro indican una actividad excelente del voriconazol contra las especies de Candida clínicamente relevantes y mayor actividad que el fluconazol, excepto contra C. tropicalis. Las especies resistentes al fluconazol, como C. krusei y C. glabrata, fueron sensibles al voriconazol in vitro. Sin embargo, existe la posibilidad de resistencia cruzada a los azoles de segunda generación con las especies con sensibilidad reducida al fluconazol.

Las reacciones adversas más frecuentes provocadas por el voriconazol son las alteraciones en la función hepática, cambios visuales, reacciones cutáneas y alteraciones neurológicas. Dado su metabolismo hepático se recomienda el ajuste de dosis en los pacientes con enfermedades hepáticas. No se lo recomienda como terapia de primera línea para la candidiasis sistémica, especialmente en los que recibieron profilaxis con un azólico, por su farmacocinética impredecible, las posibles interacciones farmacológicas y el perfil de efectos adversos. Constituye una alternativa cuando se desea cambiar de un polieno o equinocandina a un antifúngico por vía oral.

El posaconazol también es un triazólico de segunda generación, altamente lipofílico y estructuralmente similar al itraconazol. Está disponible para su administración oral y su biodisponibilidad es buena; la absorción aumenta si se administra con las comidas. Las concentraciones plasmáticas se incrementan en forma lineal con las dosis administradas de hasta 800 mg/día, la dosis actual recomendada. La distribución a los tejidos periféricos es buena y la mayor parte del fármaco se excreta sin cambios con las heces y un pequeño porcentaje, con la orina. El metabolismo por conjugación con glucurónidos es limitado. Los estudios realizados en los adultos indican que no hay una variabilidad interindividual significativa en la farmacocinética. Los datos sobre el uso de posaconazol en niños sanos o inmunodeprimidos son escasos, pero los existentes revelan un perfil similar al de los adultos. El posaconazol mostró una actividad fungicida de amplio espectro contra las especies clínicamente importantes de Candida, pero no parece conferir ventajas con respecto al voriconazol.

El posaconazol fue seguro y bien tolerado en los adultos sanos y en los inmunosuprimidos, pero hay pocos datos en los niños con candidiasis invasiva. Hasta que se cuente con más datos sobre su uso en la población pediátrica, se lo debe reservar como última opción terapéutica.

Hay dos nuevos azoles experimentales: el ravuconazol y el albaconazol. El primero es estructuralmente similar al fluconazol y al voriconazol y mostró actividad fungistática de amplio espectro contra las especies de Candida, similar a otros triazoles de segunda generación. No hay estudios publicados sobre las dosis, la eficacia y la tolerabilidad del ravuconazol en niños inmunodeprimidos con candidiasis invasiva. Los ensayos con animales indican que el albaconazol tiene una actividad superior al fluconazol contra las especies de Candida, pero no hay datos en seres humanos.

Todos los azoles tienen potencial para influir sobre los niveles de los inmunosupresores (vincristina, vinblastina, ciclosporina, tacrolimus y sirolimus) que sufren metabolismo por las enzimas del citocromo P450, por la inhibición que provocan de este sistema. La mayor potencia inhibitoria la tienen el voriconazol y el posaconazol, en tanto el fluconazol es menos potente.

Equinocandinas

Son los antifúngicos más nuevos y químicamente distintos de las otras clases. Son agentes lipídicos hexapéptidos cíclicos, manufacturados semisintéticamente a partir de la fermentación de caldos de cultivo de diversos hongos. Hay tres equinocandinas aprobadas en EE.UU. para su utilización en los adultos: la caspofungina, la micafungina y la anidulafungina; la primera fue recientemente aprobada por la Food and Drug Administration para el tratamiento de la candidiasis invasiva en los niños menores de 3 meses.

Las equinocandinas ejercen actividad fungicida contra Candida mediante la inhibición de la síntesis de 1,3 beta glucanos, vitales para la integridad y forma de la pared celular fúngica por su unión a la 1,3 beta glucanos sintetasa. La consecuencia es la lisis osmótica de la célula fúngica. La 1,3 beta glucanos sintetasa es exclusiva de las células eucariontes fúngicas y las células de los mamíferos no son afectadas significativamente. Las equinocandinas sólo existen para administración intravenosa, ya que su gran tamaño molecular limita su biodisponibilidad oral. Después de la infusión intravenosa, todas las equinocandinas tienen una cinética lineal, pero sus concentraciones pico, la vida media y el metabolismo varían. La anidulafungina tiene la vida media de eliminación más prolongada (25.9 horas). La caspofungina se metaboliza por hidrólisis peptídica o degradación química espontánea, la anidulafungina por degradación espontánea lenta y la micafungina es parcialmente metabolizada en el hígado. Los datos farmacocinéticos de los pacientes pediátricos indican que la caspofungina y la anidulafungina tienen un perfil similar al de los adultos, mientras que los niños de 2-8 años presentaron una tasa más elevada de depuración de la micafungina y en este grupo puede ser necesario el aumento de la dosis por kilogramo de peso.

Las equinocandinas mostraron una actividad excelente contra el género Candida, con mayor actividad contra C. albicans, C. tropicalis, C. krusei y C. glabrata y menor contra C. guilliermondii, C. lusitaniae y C. parapsilosis. La resistencia in vitro de Candida a las equinocandinas es rara. Sin embargo, se describieron dos mecanismos de resistencia: una bomba de eflujo codificada por los genes CDR1 y CDR2 fúngicos y la mutación en el gen FKS1 que codifica las proteínas de membrana que funcionan como subunidad de la 1,3 beta glucanos sintetasa.

Se han publicado diversos estudios que documentan el perfil de eficacia clínica y seguridad de las equinocandinas en los adultos inmunocompetentes e inmunodeprimidos. Los efectos adversos descritos son fiebre, escalofríos, hipopotasemia, alteraciones en la función hepática, aumento de los niveles de creatinina y exantemas. Los pocos estudios realizados en la población pediátrica indicaron que la caspofungina es eficaz como terapia de rescate para la candidiasis invasiva en los niños de entre 3 meses y 17 años; la micafungina demostró ser tan eficaz y bien tolerada como la anfotericina B liposomal. Los ensayos que evaluaron la seguridad de las equinocandinas en los niños inmunodeprimidos demostraron que el perfil de efectos adversos fue similar al de los adultos. En estudios recientes en ratas se detectaron alteraciones hepatocelulares luego de la exposición a la micafungina, que no desaparecieron después de la suspensión del fármaco y con el potencial de evolucionar a tumores hepáticos. Según estos datos, sólo debe utilizarse cuando los otros antifúngicos no son eficaces. Las recomendaciones actuales para el uso de equinocandinas comprenden el tratamiento como agentes de primera línea para la candidiasis invasiva en adultos inmunodeprimidos, excepto cuando se presume la etiología por C. parapsilosis. Estas recomendaciones no se han extendido a la población pediátrica pero, según los autores, con la excepción de la micafungina, su uso en tal sentido parece razonable.

El metabolismo de las equinocandinas y su falta de interacción con las enzimas del sistema citocromo P450 hacen menos probable la interacción con otros fármacos.

Terapia antifúngica combinada

Según los datos disponibles y la opinión de los expertos, las recomendaciones actuales para la meningitis candidiásica comprenden el uso de una formulación lipídica de anfotericina B con flucitosina durante las primeras semanas de terapia. Pocos ensayos evaluaron la terapia combinada para la candidiasis invasiva en los seres humanos y ninguno en los niños inmunodeprimidos. Hasta que se disponga de pruebas, debe evitarse la terapia combinada para la candidiasis invasiva, excepto para la meningitis.

Terapia adyuvante

No hay datos publicados con respecto a la utilización de terapia adyuvante como las citoquinas en los niños con candidiasis refractaria y ningún estudio aleatorizado evaluó los beneficios potenciales y los riesgos.

Conclusiones

Hubo un gran avance en las opciones terapéuticas para la candidiasis invasiva. Comentan los autores que si bien se cuenta con pocos datos sobre la población pediátrica respecto de la eficacia de los antifúngicos más nuevos, pueden realizarse algunas recomendaciones básicas.

En primer lugar, en caso de presunción diagnóstica de candidiasis invasiva debe considerarse como agente de primera línea una formulación lipídica de anfotericina B o una equinocandina. En segundo lugar, el fluconazol y el voriconazol son alternativas de segunda línea en pacientes estables sin exposición reciente a un azol. Según los datos recientes, la micafungina sólo debe utilizarse en los niños como última opción hasta que se tenga más información sobre su seguridad.

Es necesaria la realización de más investigaciones para identificar las dosis, la eficacia y la seguridad de los azoles de segunda generación y las equinocandinas en todos los grupos etarios, especialmente en los niños inmunodeprimidos, así como de la terapia combinada.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría