Opciones Terapéuticas para el Cáncer Colorrectal Metastásico

• AUTOR: Board RE y Valle JW
• TITULO ORIGINAL:Metastatic Colorectal Cancer: Current Systematic Treatment Options
• CITA:Drugs 67(13):1851-1867, 2007
• MICRO: Los autores analizaron los estudios que sustentan el uso de los tratamientos disponibles para el cáncer colorrectal metastásico.

Introducción

En el Reino Unido, el cáncer colorrectal (CCR) es el tercer tipo de neoplasia más frecuente y constituye la segunda causa de muerte por cáncer. En 2000 se diagnosticaron 35 300 casos nuevos para este país y 945 000 en todo el mundo. La tasa de supervivencia a los 5 años es mayor del 90% para los pacientes con enfermedad en estadio I y menor del 10% para aquellos con enfermedad metastásica. El pronóstico para los individuos con CCR metastásico mejoró considerablemente durante los últimos años, debido tanto al uso de drogas quimioterápicas como de fármacos biológicos.

En esta revisión, los autores analizaron los estudios que sustentan el uso de los tratamientos disponibles para el CCR metastásico.

Fármacos quimioterápicos

El fluorouracilo (5-FU) es quizá la droga antineoplásica más importante para el tratamiento del CCR. Este fármaco interfiere con el metabolismo de los ácidos nucleicos durante el ciclo celular y sus efectos adversos más frecuentes son la mielosupresión, la diarrea y la estomatitis.

El ácido folínico se usa para intensificar los efectos del 5-FU; a partir de un metanálisis se confirmó su beneficio, independientemente del esquema utilizado. La tasa de respuesta del 5-FU es de entre el 10% y el 15%, mientras que la del 5-FU asociado al ácido folínico es mayor del 25%. Debido a la baja biodisponibilidad del 5-FU por la vía oral, se propuso una variedad de esquemas por la vía intravenosa, los cuales incluyen la administración de la droga en infusión continua (como el régimen de Gramont o el de Gramont modificado) y la aplicación en bolos (como el régimen de la Clínica Mayo). De acuerdo con los resultados de un metanálisis de 1998, la administración de 5-FU en infusión continua es más eficaz y tiene menor toxicidad hematológica que su aplicación en bolos.

Por su parte, los derivados fluoropirimidínicos que pueden usarse por la vía oral, tales como la capecitabina y el tegafur, son otra opción terapéutica para el tratamiento del CCR metastásico. La capecitabina es metabolizada a 5-FU y en este proceso interviene la enzima timidina fosforilasa, cuyos niveles están significativamente aumentados en las células tumorales en comparación con las células normales. Un estudio aleatorizado de fase II demostró que la capecitabina tiene una tasa de respuesta del 25% en pacientes con CCR avanzado y que los efectos adversos más frecuentes son la diarrea, las náuseas y el síndrome de manos y pies. A partir de varios ensayos se demostró que la combinación de capecitabina con oxaliplatino o con irinotecán es eficaz y segura. Al analizar los estudios que compararon capecitabina con 5-FU y ácido folínico en bolos, se observó que la capecitabina presentó una tasa de respuesta superior (26% frente al 17%) y un mejor perfil de seguridad. No se realizaron investigaciones que comparen capecitabina con 5-FU en infusión continua.

El tegafur es convertido a 5-FU in vivo y se observó que la administración simultánea de uracilo intensifica la concentración de 5-FU en los tumores. Se investigó el papel del tratamiento combinado con tegafur/uracilo y oxaliplatino o irinotecán en pacientes con CCR y los resultados fueron alentadores. Cuando se comparó tegafur/uracilo con 5-FU y ácido folínico en bolos, se observaron tasas de respuesta y supervivencia similares, pero menos efectos adversos con tegafur/uracilo.

Como ya se mencionó, otros fármacos quimioterápicos utilizados son el irinotecán y el oxaliplatino. El irinotecán inactiva a la topoisomerasa I, impide la replicación del ADN e interrumpe el proceso de división celular. Sus principales efectos adversos son diarrea y mielosupresión, aunque también puede causar náuseas, vómitos, alopecia y síndrome colinérgico debido a la inhibición de la acetilcolinesterasa. En estudios de fase II se demostró que el irinotecán produce tasas de respuesta mayores del 25% usado como tratamiento de primera línea o luego del 5-FU. En dos investigaciones se observó que el irinotecán logró mayor supervivencia cuando se comparó con cuidados paliativos óptimos o con infusión de 5-FU de rescate en pacientes refractarios a esta última droga. Sobre la base de estos datos, en 1998 se aprobó en EE.UU. el uso de irinotecán como tratamiento de segunda línea. Tres estudios amplios de fase III evaluaron el irinotecán combinado con 5-FU como tratamiento de primera línea; en uno de ellos se utilizó 5-FU y ácido folínico en bolos, en el segundo se usó 5-FU en infusión continua y, en el más reciente, se utilizó 5-FU en infusión continua en dosis altas. A partir de los resultados de los dos primeros ensayos, en 2000 se aprobó el uso de irinotecán combinado con 5-FU como tratamiento de primera línea.

El oxaliplatino inhibe la síntesis de ADN y su toxicidad principal es la neuropatía aguda o crónica. Si bien esta droga se utilizó como monoterapia de primera y de segunda línea con tasas de respuesta mayores del 24%, la mayoría de los estudios investigaron su uso en combinación con 5-FU. Como ejemplo, en un ensayo de fase III se comparó oxaliplatino combinado con 5-FU en infusión continua con 5-FU solo en infusión continua como tratamientos de primera línea; se comprobó que el tratamiento combinado tuvo mejores tasas de respuesta global (50.7% frente al 22.3%) y períodos más prolongados de supervivencia sin progresión de la enfermedad (9 meses frente a 6.2 meses). A pesar de estos resultados, el uso de este tratamiento combinado no fue aprobado como terapia de primera línea. El oxaliplatino combinado con 5-FU en infusión continua, como tratamiento de segunda línea, mostró tasas de respuesta superiores y períodos más prolongados de supervivencia sin progresión de la enfermedad, cuando se comparó con 5-FU en infusión continua y con oxaliplatino en pacientes tratados previamente con irinotecán y 5-FU.

Los tratamientos con 5-FU combinado con irinotecán o con oxaliplatino demostraron ser superiores a la monoterapia con 5-FU, pero no está claro cuál es el mejor esquema. Como ejemplo, en un estudio se comparó 5-FU/ácido folínico en infusión continua y oxaliplatino (esquema FOLFOX) con 5-FU/ácido folínico en infusión continua e irinotecán (esquema FOLFIRI). Los resultados sugirieron que las tasas de respuesta y de toxicidad de ambos tratamientos son similares.

Con respecto a la mejor secuencia de esquemas terapéuticos, un grupo de trabajo comparó el esquema FOLFIRI seguido del FOLFOX con el esquema FOLFOX seguido del FOLFIRI y no observaron diferencias significativas cuando se analizó la respuesta de ambos grupos al primer esquema recibido; sin embargo, al evaluar la respuesta al segundo esquema administrado se verificó que los pacientes que recibieron FOLFIRI lograron una tasa de respuesta del 4% y una supervivencia sin progresión de la enfermedad de 2.5 meses frente al 15% y a 4.2 meses en el caso de los sujetos que recibieron FOLFOX. En la mayoría de los estudios, aproximadamente la mitad de los pacientes recibió un segundo esquema de tratamiento, lo cual revela la importancia de la correcta elección del primer esquema para que los pacientes alcancen una supervivencia y un estado general adecuados para recibir el segundo esquema. En 2005, un grupo de investigadores observó que la supervivencia prolongada de los pacientes con CCR metastásico depende del uso de los tres agentes citotóxicos (5-FU, irinotecán y oxaliplatino) y que la combinación de estas drogas y el orden en que se administran son menos importantes.

Todavía no está claramente definida la duración óptima del tratamiento del CCR metastásico ni el papel de la terapia de mantenimiento.

Con respecto a los pacientes con metástasis hepáticas de CCR sin tratamiento, el pronóstico es desfavorable. La resección quirúrgica es la terapia de elección para este tipo de metástasis, pero este procedimiento no puede realizarse en todos los pacientes. En varios estudios se demostró que el uso de 5-FU combinado con oxaliplatino o con irinotecán reduce el tamaño de las metástasis hepáticas y permite su posterior resección, lo cual mejora la supervivencia a largo plazo.

Fármacos biológicos

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que neutraliza el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), un potente estimulante de la angiogénesis en tejidos sanos y cuya concentración está aumentada en el CCR. Al compararse los efectos del tratamiento con irinotecán asociado con 5-FU y ácido folínico, con bevacizumab y sin él, se observó que los pacientes que recibieron este fármaco presentaron mayor tasa de respuesta, supervivencia más prolongada sin progresión de la enfermedad y mayor supervivencia global (20.3 meses frente a 15.6 meses). Sobre la base de estos datos, se aprobó el uso de bevacizumab combinado con 5-FU como terapia de primera línea para el CCR. Otras investigaciones sobre los efectos del bevacizumab en pacientes con CCR mostraron resultados alentadores, tanto como tratamiento de primera línea combinado con oxaliplatino y 5-FU o capecitabina o como terapia de segunda línea en pacientes tratados previamente con irinotecán y 5-FU.

El cetuximab es un anticuerpo monoclonal que inactiva el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el cual interviene en la regulación de la proliferación, la migración y la apoptosis de las células. La concentración del EGFR está aumentada en el CCR y se postuló que esto se asocia con la progresión de la enfermedad, la disminución de la sensibilidad a la quimioterapia y pronóstico desfavorable. Se observó respuesta al cetuximab incluso en pacientes con CCR sin EGFR en los análisis inmunohistoquímicos. A partir de los hallazgos obtenidos en varios estudios, se demostró la eficacia y la seguridad del cetuximab asociado con irinotecán, por lo que en 2004 se aprobó en EE.UU. el uso del cetuximab, solo o combinado con quimioterápicos, como tratamiento de segunda línea del CCR. El efecto adverso más frecuente del cetuximab es la erupción acneiforme.

Otros fármacos

El vatalanib es un inhibidor de los receptores del VEGF que puede ser administrado por vía oral. Se sugirió que los niveles de lactato deshidrogenasa pueden predecir la respuesta al tratamiento con esta droga, pero las investigaciones todavía no concluyeron.

El uso de otros anticuerpos contra el EGFR, como el panitumumab y el matuzumab, está aún en estudio. En 2006 se aprobó en EE.UU. el uso del panitumumab como tratamiento del CCR luego de la quimioterapia clásica.

La elección de los fármacos se realiza, cada vez con más frecuencia, sobre la base de factores predictivos tales como las mutaciones genéticas y el análisis de la metilación y los polimorfismos del VEGF y del EGFR. Como ejemplo, los niveles altos de expresión del gen ERCC1 parecen asociarse con resistencia al oxaliplatino, mientras que los niveles bajos de este gen parecen relacionarse con mayor respuesta tumoral.

Conclusiones

Se realizaron avances significativos en el tratamiento del CCR durante la última década. La incorporación del irinotecán y el oxaliplatino a la quimioterapia con 5-FU prolongó el tiempo de supervivencia de los pacientes y se acepta que la supervivencia óptima se logra cuando los pacientes reciben las tres drogas.

Por otra parte, el conocimiento de la biología del cáncer en general y del CCR en particular, llevó a la elaboración de fármacos que interfieren con los procesos biológicos relacionados con la génesis del tumor. El bevacizumab, el cetuximab y el panitumumab mostraron una actividad clínica significativa en el CCR.

Los autores concluyen que la tendencia actual es el uso de estas drogas que bloquean las distintas etapas del proceso de formación del tumor, a la vez que la información genómica y proteómica de los pacientes permitirá realizar una terapéutica individualizada para optimizar tanto la eficacia como el perfil de seguridad del tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Oncología