Opciones Terapéuticas para la Fibrosis Pulmonar Idiopática

• TITULO : Opciones Terapéuticas para la Fibrosis Pulmonar Idiopática
• AUTOR : Fujimoto H, Kobayashi T, Azuma A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Treatment and Prognosis
• CITA : Clinical Medicine Insights. Circulatory, Respiratory and Pulmonary Medicine 9(S1):179-185, Dic 2016
• MICRO : La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad progresiva de etiología desconocida, asociada con pronóstico muy desfavorable, incluso más adverso que el de muchos cánceres. La pirfenidona y el nintedanib contribuyen a retrasar la declinación de la función pulmonar.

Introducción

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una forma de neumonía intersticial fibrosante progresiva de etiología desconocida; el patrón histopatológico y en los estudios por imágenes es el de la neumonía intersticial usual. La FPI se presenta esencialmente en los sujetos adultos y se asocia con pronóstico muy desfavorable, con una supervivencia promedio de 2.5 a 5 años luego del diagnóstico definitivo. Sin embargo, la historia natural de la enfermedad varía considerablemente de un enfermo a otro, de modo que la evolución para un paciente en particular es difícil de anticipar. De hecho, algunos enfermos presentan FPI rápidamente progresiva, otros tienen enfermedad de evolución mucho más lenta y un tercer subgrupo presenta períodos de relativa estabilidad clínica, interrumpida por exacerbaciones agudas, luego de las cuales, la recuperación es sumamente compleja.

El objetivo del presente estudio fue resumir las opciones terapéuticas disponibles y el pronóstico de la FPI.

Guías para el diagnóstico y tratamiento de la FPI antes de 2015

En 2011, la American Thoracic Society (ATS), la European Respiratory Society (ERS), la Japanese Respiratory Society (JRS) y la Asociación Latinoamericana de Tórax (ALAT) establecieron recomendaciones para el abordaje de la FPI, sobre la base de los artículos publicados entre 1996 y 2010. El objetivo esencial del tratamiento era, por ese entonces, asegurar la estabilidad clínica, es decir evitar la progresión de la enfermedad.

Debido a que se consideraba que la FPI era una enfermedad inflamatoria crónica del pulmón, asociada con fibrosis persistente, los corticoides y los inmunosupresores eran las opciones terapéuticas sugeridas. Posteriormente, sin embargo, se reconoció que el principal mecanismo fisiopatogénico involucrado en la fibrosis es la reparación anormal de las células epiteliales alveolares. En ese contexto, la pirfenidona y otros agentes antifibróticos pasaron a ser las alternativas terapéuticas de elección para los enfermos con FPI; las guías se actualizaron en 2015, con los resultados de los estudios realizados con esos agentes.

Terapias farmacológicas para la FPI

Los pacientes incluidos en los estudios que motivaron las recomendaciones de consenso de ATS/ERS/JRS/ALAT, en 2015, tenían FPI leve a moderada. En los distintos trabajos, los criterios principales de valoración de la eficacia terapéutica fueron la función respiratoria (capacidad vital forzada [CVF]) y las pruebas de tolerancia al ejercicio. De hecho, los valores basales bajos de CVF, como también las disminuciones a los 6 y 12 meses, se correlacionan con los índices de mortalidad. El cambio en la CVF de 10% o más se considera un factor pronóstico definitivo en la FPI.

Pirfenidona

La pirfenidona es una droga de bajo peso molecular que ejerce efectos antiinflamatorios y antifibróticos; este último mecanismo posiblemente se relacione con la inhibición de la proliferación de los fibroblastos, la síntesis de colágeno y la producción de factor transformante de crecimiento beta y factor de necrosis tumoral alfa; el fármaco también se asocia con efectos antioxidantes.

En un estudio controlado con placebo en fase II, 107 pacientes fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con pirfenidona (n = 72) en dosis de 1800 mg por día, o placebo (n = 35). No se registraron diferencias entre los dos grupos en el criterio principal de valoración, es decir el cambio en la saturación más baja de oxígeno, respecto de los valores basales, en la prueba de caminata de 6 minutos (PC6M). Sin embargo, la capacidad vital (CV) mejoró significativamente en los pacientes que recibieron pirfenidona.

En un estudio posterior, en fase III, los pacientes fueron asignados al tratamiento con dosis altas (1800 mg por día) o bajas de pirfenidona (1200 mg por día; n =108 y n = 55, respectivamente) o placebo (n = 104). A las 52 semanas se observaron diferencias significativas en la declinación de la CV, respecto de los valores de inicio, entre el grupo placebo y los enfermos que recibieron ambas dosis de pirfenidona (-160 ml en el grupo placebo, -90 ml en el grupo de dosis alta y -80 ml en el grupo de dosis baja). En función de estos resultados, la pirfenidona fue aprobada en Japón en 2008 para el tratamiento de la FPI.

Los estudios CAPACITY (004 y 006) fueron investigaciones multicéntricas controladas con placebo, en fase II. En el estudio 004, el tratamiento con pirfenidona fue eficaz, en términos del cambio en la CVF como porcentaje del valor esperado (CVF%), entre el inicio y la semana 72 de terapia (-8% en el grupo activo, en comparación con -12.4% en el grupo placebo). Por el contrario, en el estudio 006 no se observaron diferencias importantes en la CVF% entre ambos grupos. En consecuencia, la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos demoró la aprobación del fármaco en mayo de 2010 y solicitó realizar más estudios. En Europa, en cambio, la droga comenzó a comercializarse en 2011; desde entonces, se la utiliza cada vez más en distintos países.

En el estudio en fase III ASCEND, realizado en los Estados Unidos y Oceanía, se incluyeron 555 pacientes con FPI tratados con pirfenidona durante 52 semanas. Los índices de progresión de la enfermedad, como la CVF, la distancia de caminata en 6 minutos (DC6M) y la supervivencia libre de progresión, mejoraron en el grupo de pirfenidona, en comparación con el grupo control. En el análisis conjunto de los estudios ASCEND y CAPACITY, la pirfenidona redujo el riesgo de mortalidad al año en un 48%, respecto del placebo; por lo tanto, la FDA aprobó el uso de este fármaco en octubre de 2014.

Los efectos adversos asociados con la pirfenidona incluyen manifestaciones gastrointestinales (náuseas, dispepsia, vómitos y anorexia), cutáneas (exantemas y fotosensibilidad) y neurológicas (mareos y cefaleas); el fármaco también se asocia con fatiga y puede ocasionar aumento de las enzimas hepáticas. Estos efectos son, por lo general, de intensidad leve a moderada, y se relacionan, en parte, con la dosis. En opinión de los autores, el tratamiento con pirfenidona debería comenzar en dosis de 600 mg por día, con aumentos graduales (cada dos semanas como mínimo), hasta llegar a la dosis estándar de 1800 mg por día. En los enfermos que presentan efectos adversos importantes, la dosis puede reducirse a 1200 mg por día.

Nintedanib

El nintedanib bloquea las vías de señalización que dependen de la activación de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular, el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de crecimiento de los fibroblastos (triple inhibidor de quinasas).

En el estudio en fase II TOMORROW, el tratamiento con nintedanib inhibió la declinación de la función pulmonar y redujo el índice de exacerbaciones agudas en los enfermos con FPI. En dos estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo en fase III (INPULSIS-1 e INPULSIS-2), de más de 52 semanas de duración, se analizaron la eficacia y la seguridad del nintedanib en dosis de 150 mg dos veces por día en 1066 pacientes con FPI. El índice anual de declinación de la CVF, respecto de los valores basales, se redujo significativamente en los enfermos tratados con nintedanib, en comparación con placebo, en ambos estudios. Las diferencias entre los dos grupos en términos del intervalo hasta la primera exacerbación aguda y los cambios en el St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) no fueron significativas en el INPULSIS-1, pero sí en el INPULSIS-2. En función de estos resultados, la FDA aprobó el uso de este fármaco en octubre 2014.

La diarrea es el efecto adverso más frecuente, en asociación con el uso de nintedanib; más del 90% de los enfermos presentó esta manifestación secundaria, pero menos del 5% abandonó el tratamiento por este motivo. El fármaco también puede ocasionar incrementos de las enzimas hepáticas. En presencia de efectos adversos importantes, la dosis puede reducirse de 150 a 100 mg dos veces por día.

Corticoides e inmunomoduladores

La combinación de prednisona, azatioprina y N-acetilcisteína (NAC) ha sido ampliamente utilizada en los pacientes con FPI. En un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo (PANTHER-IPF), realizado por los National Institutes of Health de los Estados Unidos, se incluyeron pacientes de 35 a 85 años con FPI leve a moderada, quienes fueron asignados a tratamiento con prednisona más azatioprina más NAC, sólo NAC o placebo. En el análisis preliminar se comprobaron ocho fallecimientos en el grupo de terapia combinada y sólo un deceso en el grupo placebo, motivo por el cual el uso de la triple terapia fue interrumpido. Las normativas vigentes rechazan la utilización de corticoides con inmunosupresores y NAC en los enfermos con FPI.

NAC

El estrés oxidativo ejerce un papel esencial en el daño de las células epiteliales alveolares, la causa de la fibrosis pulmonar. En los sujetos saludables, la actividad de la superóxido dismutasa y el glutatión mantienen el equilibrio redox, comprometido en los pacientes con FPI. La NAC ejerce efectos antioxidantes por ser un precursor del glutatión, y también interviene en la depuración de los radicales libres de oxígeno. En el estudio IFIGENIA, realizado en Europa, se comparó la eficacia del tratamiento con NAC en combinación con prednisona y azatioprina, respecto de la terapia de control, con prednisona y azatioprina. En los enfermos que recibieron NAC se atenuó significativamente la reducción de los criterios principales de valoración (CV y capacidad de difusión de monóxido de carbono [DLCO]). Asimismo, la hepatotoxicidad asociada con el uso de azatioprina se redujo en los enfermos que recibieron NAC. Sin embargo, a juzgar por los resultados del PANTHER-IPF, la monoterapia con NAC no se asocia con beneficios importantes en estos enfermos. Incluso así, los autores señalan que en Japón, la utilización combinada de pirfenidona y NAC por vía inhalatoria es frecuente.

Terapia antiácida

Más del 90% de los pacientes con FPI tienen enfermedad por reflujo gastroesofágico; el reflujo anormal representa un factor de riesgo de neumonía por aspiración y puede contribuir en la aparición de inflamación crónica de las vías aéreas y la fibrosis. La neumonía por aspiración puede agravar la evolución de la FPI y aumentar el riesgo de exacerbaciones agudas de la enfermedad. El uso de antiácidos, como inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de los receptores H2 de histamina, disminuiría el riesgo de daño pulmonar asociado con la neumonía por aspiración.

Pirfenidona o nintedanib

Ambos fármacos han sido aprobados para el tratamiento de la FPI, ya que se asocian con retraso significativo de la declinación de la CVF; por el momento, sin embargo, no existen indicios de que una droga sea superior a la otra. En una revisión sistemática y metanálisis en red se observó una declinación más lenta de la CVF en asociación con el uso de nintedanib, respecto del tratamiento con pirfenidona. En comparación con el placebo, el nintedanib fue superior en eficacia, en términos de la reducción de las exacerbaciones agudas, mientras que la pirfenidona superó al placebo en relación con la disminución de la mortalidad. Mediante comparaciones indirectas, la mortalidad por cualquier causa fue más baja en los enfermos tratados con pirfenidona, en comparación con los pacientes que recibieron nintedanib; la diferencia, sin embargo, no fue estadísticamente significativa (odds ratio [OR]: 1.39; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.70 a 2.82). Por el momento, no se ha determinado cuál de estos agentes es más eficaz. Debido a que ambos fármacos se asocian con un perfil distintivo de seguridad, es probable que la selección deba hacerse de manera individualizada.

Tratamiento no farmacológico de la FPI

La hipoxia, en el contexto de la PC6M, se asocia con el pronóstico; si bien no existen estudios específicos, la terapia prolongada con oxígeno podría ser útil en estos enfermos y está fuertemente recomendada por la ATS/ERS/JRS/ALAT.

El trasplante de pulmón se considera en los enfermos con FPI moderada a grave; en 2006, la International Society for Heart and Lung Transplantationestableció normativas para la inclusión de los enfermos con FPI en lista de trasplante: pacientes con DLCO inferior a 39% del valor esperado; enfermos con 10% o más de declinación en la CVF en el transcurso de seis meses de seguimiento; sujetos con disminución de la saturación de oxígeno por debajo de 88% durante la PC6M y sujetos con patrón en panal de abejas en la tomografía computarizada de alta resolución (puntaje de fibrosis > 2). La edad superior a los 65 años representa una contraindicación relativa para el trasplante. La supervivencia estimada a los cinco años del trasplante es cercana al 50%.

La rehabilitación pulmonar podría ser beneficiosa en algunos pacientes con FPI; el principal objetivo es mejorar la calidad de vida y la capacidad para la realización de las actividades cotidianas

Nuevos tratamientos para la FPI

En el futuro se deberá establecer la eficacia del tratamiento combinado con pirfenidona más nintedanib, debido a que ambos agentes ejercen mecanismos diferentes de acción. En un estudio, la pirfenidona tendió a reducir la concentración plasmática máxima del nintedanib; en cambio, el nintedanib no afectó la farmacocinética de la pirfenidona. El tratamiento con anticuerpos contra la interleuquina 13 en combinación con pirfenidona también está siendo investigado.

Pronóstico de la FPI

Las variaciones en los síntomas, la función respiratoria y los hallazgos en los estudios por imágenes predicen el pronóstico. La FPI se considera una enfermedad heterogénea, y la velocidad de progresión es impredecible. En este escenario se deberán identificar aquellos marcadores que mejor predicen la progresión de la enfermedad.

Las exacerbaciones agudas de la enfermedad son causa de muerte hasta en el 40% de los pacientes con FPI. El puntaje de riesgo GAP, con la inclusión de cuatro factores (G: gender [sexo]; A: age [edad] y P: lung physiologic variables [dos variables fisiológicas]; CVF y DLCO), podría ser particularmente útil en este sentido.

Conclusiones

La FPI es una enfermedad incurable, con pronóstico muy desfavorable. Aunque se han creado numerosos fármacos, sólo unos pocos han demostrado ser eficaces en la FPI; la pirfenidona y el nintedanib representan, por el momento, las mejoras estrategias terapéuticas para estos pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología