Opciones Terapéuticas para la Hipertensión Pulmonar

• AUTOR: Humbert M, Sitbon O, Simonneau G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension
• CITA: New England Journal of Medicine 351(14):1425-1436, Sep 2004
• MICRO: Análisis de las características fisiopatológicas, la historia natural, la supervivencia y las estrategias terapéuticas para la hipertensión arterial pulmonar.

Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad de las arterias pulmonares pequeñas que se caracteriza por la proliferación vascular y la remodelación, con el consiguiente incremento progresivo de la resistencia vascular pulmonar, lo que a su vez produce insuficiencia cardíaca derecha y muerte. El diagnóstico de HAP primaria o idiopática se realiza cuando no se identifican factores de riesgo conocidos. A pesar de los avances en los tratamientos sintomáticos, no hay cura para esta enfermedad; no obstante, durante los últimos 20 años las opciones terapéuticas han evolucionado, lo que permitió prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida. En esta reseña se analizaron las características fisiopatológicas, la historia natural, la supervivencia y las estrategias terapéuticas de la HAP.

Características fisiopatológicas

Hay tres factores que probablemente provoquen el incremento de la resistencia vascular pulmonar que caracteriza a esta enfermedad: vasoconstricción, remodelación de la pared de los vasos pulmonares y trombosis in situ. Los avances en la comprensión de los mecanismos moleculares de la HAP indican que la disfunción endotelial cumple un papel clave. La producción crónicamente alterada de los mediadores vasoactivos, como el óxido nítrico (ON) y la prostaciclina, junto con la sobreexpresión prolongada de vasoconstrictores como la endotelina-1 no sólo afecta el tono vascular sino que también promueve la remodelación vascular. Estas sustancias constituyen posibles objetivos terapéuticos.

Historia natural y supervivencia

Antes de la implementación de las opciones terapéuticas recientes, la HAP idiopática era una enfermedad rápidamente progresiva que se asociaba con insuficiencia cardíaca y muerte. Los primeros estudios amplios y prospectivos mostraron una tasa de supervivencia del 68% al 77% al año, del 40% al 56% a los 3 años y del 22% al 38% a los 5 años. Estos ensayos mostraron que el pronóstico adverso se asoció con antecedentes de insuficiencia cardíaca derecha, clase funcional III o IV según la New York Heart Association (NYHA), aumento de la presión auricular derecha, disminución del gasto cardíaco, incremento de la resistencia vascular pulmonar o baja saturación de oxígeno en la mezcla venosa. Recientemente, se llevaron a cabo diversos estudios controlados con placebo para la evaluación de nuevas drogas.

La clase funcional según la NYHA es un criterio de valoración importante en los ensayos sobre HAP, en tanto que la prueba de la caminata de 6 minutos es segura, altamente reproducible y económica. Si bien la motivación es un elemento clave en esta prueba, la distancia caminada en 6 minutos mostró una asociación independiente con la mortalidad en los pacientes con HAP idiopática.

Estrategias terapéuticas

Terapia básica

Los pacientes con HAP presentan circulación pulmonar restringida. El aumento de la demanda de oxígeno puede empeorar el trastorno y la insuficiencia cardíaca derecha. Sin embargo, el diagnóstico de HAP no impide un estilo de vida activo y, en general, se aconseja la realización de actividades acordes con la capacidad física para prevenir el desacondicionamiento y el agravamiento de la función total. En cambio, se sugiere precaución extrema para los pacientes con HAP grave y síntomas como mareos, vértigos, sensación de desmayo o disnea grave debido al mayor riesgo de síncope potencialmente mortal.

La hipoxemia crónica se debe a la alteración en el gasto cardíaco, con la consiguiente desaturación en la mezcla venosa; cuando ésta se produce, se indica el suplemento con oxígeno para mantener la oxigenación arterial a un nivel superior al 90%. En los pacientes con insuficiencia cardíaca derecha, el empleo de diuréticos que reducen la precarga ventricular puede producir mejoría clínica importante. El valor de los glucósidos cardíacos en el tratamiento de la disfunción cardíaca derecha es discutible. Estas drogas son más útiles en el cor pulmonale, cuando hay insuficiencia ventricular izquierda. La digoxina puede ser útil en el tratamiento de la HAP con fibrilación auricular crónica o intermitente concomitante. No hay datos provenientes de estudios aleatorizados, realizados a doble ciego y controlados con placebo para elaborar normas terapéuticas. Por otra parte, no se recomienda el embarazo en las mujeres con HAP debido a que junto con el trabajo de parto se incrementa la demanda del sistema cardiopulmonar; por lo tanto, se recomienda la utilización de anticonceptivos en las mujeres en edad fértil.

La base racional para la utilización de terapia anticoagulante en pacientes con HAP se basa en la presencia de factores de riesgo conocidos para tromboembolismo venoso, insuficiencia cardíaca, sedentarismo y predisposición trombofílica. No obstante, no hay datos que avalen la terapia anticoagulante en este grupo. La warfarina sólo fue evaluada en dos estudios (uno retrospectivo y otro prospectivo pero no aleatorizado) con escaso número de pacientes. A partir de los pocos ensayos disponibles, se recomienda como objetivo un rango internacional normatizado entre 1.5 y 2.5.

Bloqueantes de los canales de calcio

La vasoconstricción pulmonar arterial puede contribuir a la patogénesis de la HAP. Los estudios no controlados sugieren que la administración a largo plazo de altas dosis de bloqueantes de los canales de calcio prolonga la supervivencia en los pacientes que responden a este tratamiento (aproximadamente el 10%). Los sujetos que pueden beneficiarse con la terapia a largo plazo con estos fármacos pueden identificarse con una prueba vasodilatadora aguda con agentes de corta duración, como la prostaciclina o la adenosina por vía endovenosa u el ON inhalatorio durante el cateterismo cardíaco derecho.

Terapia con prostaciclina

Prostaciclina por vía endovenosa

La prostaglandina I2 (prostaciclina), el principal producto del ácido araquidónico en el endotelio vascular, induce la relajación del músculo liso mediante la estimulación de la producción de AMP cíclico e inhibe el crecimiento de las células del músculo liso. Además, es un inhibidor potente de la agregación plaquetaria. La prostaciclina por vía endovenosa (epoprostenol) fue la primera utilizada para el tratamiento de la HAP primaria a comienzos de la década del 80. Se realizó un ensayo abierto, prospectivo y aleatorizado en 81 pacientes con HAP primaria de clase funcional III o IV según la NYHA, los cuales fueron divididos al azar para recibir terapia convencional sola (warfarina, diuréticos, oxígeno, vasodilatadores por vía oral) o junto con una infusión de epoprostenol por vía endovenosa. Después de 12 semanas, los pacientes tratados con epoprostenol presentaron mejoría funcional demostrada por el incremento significativo en la distancia caminada en la prueba de los 6 minutos con respecto al grupo control. La presión arterial pulmonar media disminuyó un 8% en el primer grupo y se observó aumento del 3% en el grupo control, mientras que la resistencia vascular pulmonar media se redujo un 21% y aumentó 9%, respectivamente (p < 0.001); se produjeron 8 muertes en el grupo control y ninguna en el grupo de epoprostenol (p = 0.003). Este fármaco fue aprobado para el tratamiento de la HAP en América del Norte y algunos países europeos desde mediados de la década del 90.

No se realizaron estudios aleatorizados y a largo plazo con epoprostenol para la terapia de la HAP; no obstante, un análisis de cohorte de los pacientes con HAP primaria que recibieron epoprostenol por infusión endovenosa continua demostró claramente los beneficios clínicos en aquellos con clase funcional III o IV según la NYHA en comparación con los grupos control históricos. No obstante estas mejorías, aproximadamente un tercio de los pacientes con HAP primaria mueren dentro de los 3 años posteriores al diagnóstico. El epoprostenol por vía endovenosa mejoró la tolerancia al ejercicio, la hemodinamia y la supervivencia a largo plazo en una cohorte de 178 pacientes con HAP primaria en comparación con controles históricos. La tasa de supervivencia fue del 85% al año, del 70% a los 2 años, del 63% a los 3 años y del 55% a los 5 años en el grupo de epoprostenol y del 58%, 43%, 33% y 28%, respectivamente, en el grupo control (p < 0.001). La supervivencia se relacionó con los factores clínicos iniciales, como los antecedentes de insuficiencia cardíaca derecha, mientras que el pronóstico parece asociarse con las respuestas clínicas y hemodinámicas a la terapia a largo plazo con epoprostenol. El valor absoluto de la distancia caminada en la prueba de los 6 minutos a los 3 meses fue un factor pronóstico significativo. También se informaron mejorías con el tratamiento con epoprostenol en los sujetos con esclerodermia, HAP asociada con cortocircuitos cardíacos de izquierda a derecha congénitos, hipertensión portal e infección por VIH. El epoprostenol sólo puede administrarse con infusión continua por vía endovenosa debido a su vida media corta en la circulación y su inactivación a pH bajo. Para la administración a largo plazo, el fármaco se infunde con una bomba portátil conectada a un catéter permanente insertado en la vena subclavia. La dosis óptima no se ha definido y varía entre los pacientes.

Las desventajas del tratamiento con epoprostenol residen en su costo, incomodidad y efectos adversos. Las reacciones adversas más frecuentes incluyen dolor mandibular, cefaleas, diarrea, rubor, dolor en miembros inferiores y náuseas (en general, leves y relacionados con la dosis). Es habitual que las complicaciones más graves se asocien con el sistema de administración (sepsis relacionada con el catéter, insuficiencia de la bomba o dislocación del catéter venoso central).

Treprostinil por vía subcutánea

El treprostinil es un análogo estable de la prostaciclina que puede administrarse como infusión continua por vía subcutánea. La droga fue examinada en un ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo en 470 pacientes (todos en clase funcional II, III o IV según la NYHA) con HAP primaria, asociada con cortocircuito de izquierda a derecha o enfermedad del tejido conectivo. Después de 12 semanas, el estudio demostró que el grupo de treprostinil presentó incremento significativo de 16 metros en la distancia caminada en la prueba de los 6 minutos en comparación con el grupo control. El subgrupo de participantes con HAP primaria que recibió treprostinil mostró una mejoría de 19 metros (p = 0.006). El dolor local en el sitio de infusión fue el efecto adverso más frecuente (85%). Desde el año 2002, el treprostinil se aprobó como terapia de la HAP en los EE.UU.

Beraprost por vía oral

El beraprost sódico, el primer análogo de la prostaciclina biológicamente estable y activo por vía oral, es absorbido rápidamente después de la administración de una dosis por vía oral en ayunas; alcanza la concentración pico en 30 minutos y tiene vida media de eliminación de 35-40 minutos. En un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, de 12 semanas de duración, fueron incluidos 130 pacientes con HAP por diversas causas (todos con clase funcional II o III según la NYHA). Los sujetos tratados con beraprost (80 µg 4 veces por día) lograron un incremento medio de 25 metros en la prueba de caminata de los 6 minutos y el subgrupo con HAP primaria mostró aumento medio en la distancia caminada de 46 metros (p = 0.04). Los efectos adversos relacionados con la vasodilatación sistémica, principalmente durante el período del incremento escalonado de las dosis, fueron frecuentes. Un ensayo aleatorizado, realizado a doble ciego y controlado con placebo confirmó que los pacientes con clase funcional II o III tratados con beraprost presentaron mejores puntajes en la prueba de la caminata de los 6 minutos a los 3 y 6 meses en comparación con el grupo placebo. Sin embargo, este efecto no se mantuvo a los 9 y 12 meses. El beraprost está aprobado en Japón como terapia para la HAP.

Iloprost por vía inhalatoria

El iloprost es un análogo de la prostaciclina químicamente estable que puede administrarse por vía inhalatoria. El sistema de liberación produce partículas de aerosol de un diámetro apropiado (mediana del diámetro 0.5 µm a 3 µm) para asegurar el depósito alveolar que mejora la selectividad pulmonar. La desventaja de este fármaco reside en su duración de acción relativamente corta, por lo cual debe inhalarse 6 a 12 veces por día. En un ensayo aleatorizado, multicéntrico y controlado con placebo, de 12 semanas de duración, fueron incluidos 207 pacientes con HAP primaria, HAP asociada con colagenopatías o HAP tromboembólica crónica, con clase funcional III o IV según la NYHA. El 17% de los sujetos en el grupo tratado con iloprost alcanzó el criterio principal de valoración (incremento del 10% en los puntajes en la prueba de la caminata de los 6 minutos y mejoría en la clase funcional) en comparación con el 4% en el grupo placebo (p = 0.007). Los efectos adversos fueron tos y síntomas relacionados con la vasodilatación sistémica; el síncope fue más frecuente en el grupo de iloprost que en el grupo placebo. La eficacia a largo plazo de esta droga no ha sido establecida. Recientemente, el iloprost fue aprobado en Europa para el tratamiento de la HAP primaria.

Antagonistas de los receptores de la endotelina

Además de su efecto vasoconstrictor directo, la endotelina-1 estimula la proliferación de las células del músculo liso vascular, actúa como comitógeno, induce fibrosis y es mediador proinflamatorio debido a su capacidad para aumentar la expresión de las moléculas de adhesión. Los efectos de la endotelina-1 están mediados por los receptores de endotelina, ETA y ETB. La activación de los receptores ETA provoca vasoconstricción sostenida y proliferación de las células del músculo liso vascular, mientras que los receptores ETB median la depuración de la endotelina pulmonar e inducen la producción de ON y prostaciclina por parte de las células endoteliales.

Bosentan

Es un antagonista dual de los receptores de endotelina (ETA y ETB) activo por vía oral. Dos ensayos aleatorizados, efectuados a doble ciego y controlados con placebo evaluaron la eficacia del bosentan por vía oral en pacientes con HAP primaria o asociada con esclerodermia. En un estudio piloto, 33 sujetos con clase funcional III según la NYHA fueron divididos aleatoriamente para recibir placebo o bosentan (62.5 mg 2 veces por día durante 4 semanas y, luego, 125 mg 2 veces por día por al menos 12 semanas). Los pacientes tratados con bosentan presentaron un aumento medio en la distancia caminada en la prueba de los 6 minutos de 76 metros (p = 0.02) y mejorías significativas en la presión arterial pulmonar, el gasto cardíaco y la resistencia vascular pulmonar. En otro ensayo, 213 pacientes con clase funcional III o IV según la NYHA fueron divididos al azar para recibir bosentan (62.5 mg 2 veces por día durante 4 semanas y luego 125 mg o 250 mg 2 veces por día por al menos 12 semanas). El efecto terapéutico principal fue el aumento en la distancia caminada en la prueba de los 6 minutos en el grupo de bosentan (44 metros en general; p < 0.001 y 52 metros en los individuos con HAP primaria). No se observó efecto dosis-respuesta.

El hígado metaboliza el bosentan y puede provocar el incremento en los niveles de las aminotransferasas hepáticas. En los estudios realizados, el aumento de las enzimas hepáticas parece depender de la dosis, lo cual avala el empleo de la dosis aprobada en América del Norte en 2001 y en Europa en 2002 de 125 mg 2 veces por día. La droga está contraindicada en el embarazo por su potencial teratogénico. Algunos datos preliminares indican eficacia sostenida por 12 meses, pero se requieren más evaluaciones a largo plazo. Es necesaria la evaluación mensual de las pruebas de función hepática, aunque no hay datos de disfunción o insuficiencia hepática permanente en más de 12 000 sujetos que recibieron bosentan en todo el mundo.

Sitaxsentan y ambrisentan

Son bloqueantes selectivos del receptor de endotelina ETA (bloqueo de los efectos vasoconstrictores y mantenimiento de los efectos vasodilatadores y la depuración de la endotelina de los receptores ETB). Sin embargo, es necesaria la realización de más investigaciones, dado que se observaron casos de hepatitis aguda (uno mortal) en pacientes tratados con bloqueantes selectivos de los receptores ETA.

Terapias futuras

El ON es un vasodilatador endógeno y potente derivado del endotelio que relaja directamente el músculo liso vascular mediante la estimulación de la guanilato ciclasa soluble y aumenta la producción de monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) intracelular. El ON ha sido propuesto como terapia debido a que la HAP se asoció con un defecto en su producción. La inhalación de ON a corto plazo tiene efectos vasodilatadores pulmonares específicos sustanciales en seres humanos, pero la terapia a largo plazo, si bien mostró beneficios en series y notificaciones de casos, es muy difícil de utilizar y la interrupción de su administración puede provocar deterioro hemodinámico.

Otra estrategia para incrementar la actividad del ON endógeno en la HAP es la de incrementar la vasodilatación pulmonar mediada por GMPc, dependiente del ON mediante la inhibición del clivaje del GMPc por la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5). Los inhibidores de la PDE5 como el sildenafil tienen efecto vasodilatador pulmonar agudo. La experiencia con sildenafil solo o en combinación con iloprost inhalatorio, si bien promisoria, es preliminar, dado que proviene de notificaciones de casos y series de casos pequeñas. Se encuentran en curso estudios controlados para determinar su eficacia, efectos adversos y seguridad.

El péptido intestinal vasoactivo inhibe la activación plaquetaria y la proliferación de las células del músculo liso vascular y actúa como vasodilatador pulmonar potente; su inhalación produjo mejoría funcional y hemodinámica en 8 pacientes con HAP. Por otra parte, también se ha propuesto el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como la fluoxetina, debido a que la serotonina parece desempeñar un papel clave en la patogénesis de diversos tipos de HAP experimental y en seres humanos; estos agentes aún deben ser probados en pacientes con HAP.

Terapia combinada

La terapia junto con sildenafil o bosentan produjo resultados favorables en algunos pacientes tratados con análogos de la prostaciclina por vía oral, inhalatoria o endovenosa. Es necesario realizar estudios con adecuado poder estadístico para determinar el efecto de la terapia combinada en pacientes con HAP.

Algoritmos de tratamiento

Debido a la ausencia de datos disponibles sobre comparaciones entre las terapias aprobadas, la elección del tratamiento depende de la experiencia clínica, la disponibilidad de las drogas y las preferencias del paciente. El algoritmo propuesto (basado principalmente en sujetos con HAP primaria o asociada con esclerosis sistémica o con exposición a agentes anorexígenos) es el siguiente: ante un caso de HAP con clase funcional III o IV según la NYHA, la primera medida consiste en instituir terapia convencional (anticoagulantes por vía oral ± diuréticos ± oxígeno). Si hay respuesta a la prueba vasodilatadora aguda, utilizar bloqueantes de los canales de calcio. Si la respuesta es sostenida, continuar con esta terapia; en caso contrario, emplear antagonistas de los receptores de endotelina o análogos de la prostaciclina o prostaciclina por vía endovenosa. Si la respuesta es negativa, utilizar antagonistas del receptor de endotelina o análogos de la prostaciclina o prostaciclina por vía endovenosa en los pacientes con clase funcional III y prostaciclina por vía endovenosa o antagonistas del receptor de endotelina o análogos de la prostaciclina en aquellos con clase funcional IV. Si no se observa mejoría o hay deterioro clínico, utilizar en los pacientes con clase funcional III inhibidores de la PDE5 o septostomía auricular o trasplante pulmonar; y en aquellos con clase funcional IV, septostomía auricular o trasplante pulmonar.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neumonología