El Tratamiento Corto con Gefitinib Puede Ser muy Util en Algunos Pacientes con Cáncer Pulmonar Avanzado de Células no Pequeñas

• AUTOR:Kijima T, Suzuki M, Kawase I y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Short-Term Gefitinib Treatment Brought about a Long-Term Regression of Bronchioloalveolar Carcinoma without EGFR Gene Alterations: A Case Report
• CITA:Oncology Research 16(10):489-495, 2007
• MICRO: En algunos pacientes con cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas, la administración de gefitinib durante períodos cortos puede asociarse con beneficios clínicos importantes. El esquema también es muy favorable en términos económicos.

Introducción

En los pacientes con cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas (CPACNP), el gefitinib, un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa (TKI) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), se asocia con regresión del tumor y mejoría considerable de los síntomas. Los estudios recientes mostraron que el beneficio aparece particularmente en los pacientes de origen asiático, las mujeres, en los adenocarcinomas y en los sujetos que no tienen antecedente de tabaquismo. Estos factores clínicos han sido asociados con mutaciones en el dominio TKI del EGFR. Asimismo, un mayor número de copias del gen del EGFR sería otro parámetro predictor de mayor supervivencia y de un índice más alto de respuesta en asociación con los TKI del EGFR, tales como el gefitinib.

Sin embargo, señalan los autores, en la mayoría de los pacientes que responde a este tipo de agentes aparece resistencia en el transcurso de 1.5 años. La mitad de los casos de resistencia secundaria se relaciona con la aparición de una segunda mutación -T790M- en el exón 20; en el resto de los casos se desconocen los mecanismos que participan en la aparición de la resistencia.

Los TKI del EGFR suelen administrarse diariamente hasta que se detecta progresión de la enfermedad o hasta que aparecen efectos adversos intolerables. No obstante, añaden los autores, todavía se desconoce la necesidad y el significado de la administración prolongada de estos fármacos. En este artículo, los autores comunicaron el caso de una paciente japonesa de 76 años, no fumadora, con carcinoma bronquioloalveolar (CBA) que presentó excelente respuesta a varios tratamientos sucesivos con gefitinib. Los expertos destacan que en las células del CBA de la paciente no se identificaron las mutaciones del EGFR que aumentan la sensibilidad a los TKI ni mayor número de copias del gen. La respuesta del tumor se valoró según los criterios Response Evaluation Criteria in Solid Tumors y los efectos adversos según las pautas establecidas por el National Cancer Institute Common Terminology Criteria.

Descripción del caso

La paciente de 76 años debió ser internada de urgencia en mayo de 2003 por disnea progresiva asociada con CBA, diagnosticado 3 años antes (cT1N0M1). En septiembre de 2000 recibió quimioterapia de primera línea con cisplatino y vinorelbina, que debió interrumpirse por anemia sostenida grado 2. En ese momento, la enfermedad estaba estable. Posteriormente, debido a que se observaron indicios de progresión del tumor primario y múltiples nódulos metastásicos, fue tratada con 4 cursos de quimioterapia de segunda línea con docetaxel, desde septiembre de 2002 hasta enero de 2003; la enfermedad volvió a estabilizarse. En mayo de 2003 fue internada por derrame pleural bilateral y cardiomegalia; su estado general se agravó rápidamente. El estudio histológico del exudado reveló células malignas. En junio de 2003 se inició el tratamiento con gefitinib en dosis de 250 mg por día por vía oral. En el transcurso de las 2 semanas siguientes, los síntomas mejoraron significativamente y la concentración del antígeno carcinoembrionario descendió de 58 a 23 ng/ml. Una nueva tomografía computarizada de tórax mostró la regresión pronunciada de los nódulos pulmonares y del derrame pleural y pericárdico: respuesta parcial excelente. Sin embargo, al día 35, el tratamiento con gefitinib debió interrumpirse por paroniquia grado 2 y toxicidad hepática. A pesar del cese de la terapia, la mejoría clínica persistió hasta marzo de 2004, aproximadamente 8.5 meses después del inicio del tratamiento con gefitinib. En ese momento se comprobó una nueva recaída tumoral y se comenzó nuevamente la administración de gefitinib; a las 2 semanas se logró respuesta parcial. La terapia con 250 mg de gefitinib día por medio se mantuvo durante 7 meses, con un perfil aceptable de toxicidad. Por último, a pesar del tratamiento, en octubre de 2004 el tumor recidivó nuevamente, un fenómeno que sugirió la aparición de resistencia a los TKI. La paciente recibió 4 cursos de vinorelbina y la enfermedad se estabilizó. En marzo de 2005, se comenzó la tercera terapia con gefitinib con respuesta favorable. El tamaño del tumor se redujo, posiblemente porque se recuperó la sensibilidad al gefitinib. Luego, la paciente presentó enfermedad pulmonar intersticial y falleció en agosto de 2005.

Discusión

Un estudio previo reveló que el gefitinib, en comparación con el placebo, se asocia con mejoría significativa de la supervivencia de los pacientes de origen asiático con CPACNP. Las investigaciones más recientes revelaron que las alteraciones en el gen del EGFR se correlacionan con la respuesta y con la supervivencia en relación con el uso de gefitinib en pacientes asiáticos y no asiáticos. Por su parte, un trabajo en sujetos de EE.UU. y Europa mostró que el mayor número de copias del gen del EGFR también predice beneficio en la supervivencia.

Las mutaciones del EGFR son frecuentes en los pacientes de origen asiático con CPACNP, en las mujeres, en los adenocarcinomas y en los individuos que nunca fumaron. Si bien el índice de respuesta al gefitinib es del 10% al 15% en los pacientes japoneses sin mutaciones del EGFR, éste se eleva al 80% en los portadores de estas mutaciones.

El caso presentado en el trabajo actual tuvo excelente respuesta al tratamiento con gefitinib y sobrevivió 26 meses. El análisis molecular de las células del tumor no reveló mutaciones en los exones 18, 19 y 21 y los resultados de la hibridización in situ con fluorescencia y de la reacción en cadena de polimerasa también fueron negativos, por mecanismos que todavía no parecen tener explicación.

En la mayoría de los pacientes que responden al tratamiento con gefitinib aparece resistencia secundaria en el transcurso de 1.5 años; el o los mecanismos de este fenómeno todavía no se conocen pero es posible que la aparición de una segunda mutación T790M en el exón 20 se relacione con este proceso. Sin embargo, esta mutación sólo aparece en un subgrupo que responde al tratamiento e incluso los tumores positivos pueden presentar la mutación en una minoría de células.

Los pacientes con resistencia al gefitinib después de una respuesta eficaz pueden ser tratados nuevamente con el fármaco. El caso presentado en esta oportunidad mostró una respuesta muy favorable al tratamiento inicial de 5 semanas, mejoría que se mantuvo durante 8.5 meses. En opinión de los autores, la heterogeneidad celular (células sensibles y resistentes) podría explicar la eficacia de las terapias cortas y de los nuevos tratamientos. Los tumores que tienen casi exclusivamente células sensibles responden en forma rápida a corto plazo porque su viabilidad depende de la integridad de la vía del EGFR. Con el tiempo, las células sensibles que sobrevivieron vuelven a ser las predominantes en la neoplasia. Un nuevo tratamiento puede ser útil en esta situación.

Sin embargo, por lo general la terapéutica persiste hasta que los tumores residuales que tienen clones con resistencia original y adquirida crecen y explican la progresión de la enfermedad. No obstante, a medida que empiezan a predominar clones sensibles en ausencia de los TKI, un nuevo tratamiento puede volver a ser de ayuda. El tiempo hasta que el tumor deja de ser sensible depende esencialmente del crecimiento de los clones resistentes y no tiene que ver con la forma en que se administra el gefitinib.

Los tratamientos prolongados podrían acelerar la aparición de resistencia adquirida al promover la utilización de otras vías de señalización no asociadas con la TKI, al inducir trastornos en el recambio del EGFR o al ocasionar alteraciones genéticas tales como la T790M. Las terapias breves, en cambio, reducirían el riego de aparición de mutaciones secundarias. Por el contrario, los tratamientos prolongados dejan de ser útiles cuando los tumores tienen casi exclusivamente células resistentes o que proliferan en forma rápida.

Las terapias cortas podrían asociarse con beneficios económicos, señalan los autores, y los estudios futuros deberán evaluar estos puntos y, en particular, analizar la relación entre el costo y el beneficio de las terapias breves o en pulsos. Además, se necesitan estrategias para poder identificar los sujetos que, sin presentar alteraciones en el gen del EGFR, tienen posibilidad de responder a los TKI, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Oncología