Panobinostat

• TITULO : Panobinostat
• AUTOR : Garnock-Jones K
• TITULO ORIGINAL : Panobinostat: First Global Approval
• CITA : Drugs 75(6): 695-704, Abr 2015
• MICRO : El panobinostat fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento combinado con bortezomib y dexametasona de pacientes con mieloma múltiple que se sometieron al menos a dos terapias previas, que incluyeran bortezomib y algún inmunomodulador; el perfil de tolerabilidad del panobinostat es aceptable.

Introducción

Las enzimas de la desacetilasa de histonas (DH), junto con la acetilasa, controlan los cambios en la acetilación de estas estructuras, puesto que la eliminación de grupos acetilo evita la transcripción de genes que codifican proteínas relacionadas con la regulación del ciclo celular, la diferenciación celular y la apoptosis. A mayor actividad de DH, mayor silenciamiento de los genes supresores tumorales y relacionados con la diferenciación, por lo que se activan procesos de oncogénesis. Este fenómeno ha sido informado en varios tipos de tumores en los seres humanos, incluyendo el mieloma múltiple.

El panobinostat es un inhibidor no selectivo de DH aprobado para su uso vía oral en combinación con bortezomib y dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que recibieron al menos dos ciclos de terapia previos, incluyendo bortezomib y algún fármaco inmunomodulador. Esta aprobación se basó en los resultados de la supervivencia libre de progresión (SLP) en un ensayo clínico. Se recomienda administrar este fármaco en dosis de 20 mg en los días 1, 3 y 5 de la semana 1 y en 2 de ciclos de tres semanas, durante hasta ocho ciclos; si se observa mejoría clínica sin efectos adversos graves considerables es posible continuar la terapia durante otros ocho ciclos (tratamiento de 48 semanas en total). Este fármaco debe ser administrado en conjunto con inyecciones de bortezomib, en las dosis recomendadas de 1.3 mg/m2, en los días 1 y 4 de las semanas 1 y 2 en los primeros ocho ciclos, y posteriormente en el día 1 de las semanas 1 y 2 de los ciclos 9 a 16.

Se indica además dexametasona, en la dosis recomendada de 20 mg en los días 1, 2, 4 y 5 de la primera y segunda semana de los primeros ocho ciclos, y luego en los días 1 y 2 de las primeras dos semanas de los ciclos 9 a 16. Los pacientes deben ser seguidos regularmente con hemograma, electrocardiograma (ECG) y determinación de electrolitos plasmáticos, y se debe ajustar la dosis de panobinostat o bortezomib en caso de toxicidad. Se sugiere que los individuos con insuficiencia hepática leve o moderada inicien la terapia con dosis menores de panobinostat (15 o 10 mg, respectivamente), y que éste no sea utilizado en casos de insuficiencia hepática grave. También se recomienda reducir la dosis inicial a 10 mg en caso de que el paciente reciba inhibidores fuertes del citocromo P450 3A.

Existe una advertencia para la comercialización del fármaco en cuanto al riesgo de diarrea grave y eventos cardíacos isquémicos graves e incluso letales, arritmias graves y cambios en el ECG asociados con su uso. Este fármaco está siendo evaluado para su administración en pacientes con otras neoplasias hematológicas (como la leucemia mieloide crónica y la aguda, la leucemia linfocítica crónica, el linfoma de células del manto, la mielofibrosis y la macroglobulinemia de Waldenström) o sólidas (cáncer colorrectal, tumores neuroendocrinos, cáncer de próstata y cáncer renal), además de síndromes mielodisplásicos, enfermedad de injerto contra hospedero e infecciones por el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1.

Farmacodinamia y farmacocinética

Como inhibidor de la DH, el panobinostat inhibe la eliminación de grupos acetilos de residuos de lisina de las histonas y algunas proteínas relacionadas, por lo que se asocia con mayor acetilación de éstas y, en consecuencia, liberación de la cromatina y activación de la transcripción. Esta inhibición es potente y afecta enzimas de DH clase I, II y IV, y se asocia con mayor citotoxicidad en células tumorales que sobre células normales. El efecto in vitro de este fármaco es la acumulación de histonas y otras proteínas acetiladas, con detención del ciclo celular o apoptosis, o ambos fenómenos, en varios tipos de líneas celulares de cáncer. El panobinostat también se asocia con un efecto sinérgico cuando se administra junto con quimioterapia, como dexametasona y bortezomib o lenalidomida. Se observó además un efecto del panobinostat no relacionado con las histonas: su uso se asoció con hiperacetilación de tubulina alfa y alteración del transporte de proteínas mal plegadas al sistema de autofagosoma, lo que genera mayores niveles de proteínas ubiquitinizadas y desencadena procesos de apoptosis (efecto potenciado por la presencia de bortezomib, inhibidor del proteasoma).

En ensayos clínicos, el panobinostat se asocia con mayor acetilación de histonas en células que expresan CD 19 y CD 34 y apoptosis en células que expresan CD 14 en pacientes con neoplasias hematológicas refractarias, y (en combinación con azacitidina) se relacionó con menores niveles de linfocitos T regulatorios positivos para factor de necrosis tumoral en individuos con leucemia mieloide crónica.

El panobinostat administrado por vía oral es absorbido rápidamente en pacientes con cáncer avanzado, y tras dos horas se observan concentraciones plasmáticas máximas, con biodisponibilidad oral de 21%. La exposición al fármaco se reduce levemente cuando se consume el fármaco junto con alimentos con alto contenido graso, y cuando se administra vía oral en forma crónica se observa acumulación del fármaco. El panobinostat se une en forma moderada a las proteínas plasmáticas (90%), en forma independiente de la concentración, y es metabolizado ampliamente por varios mecanismos; el citocromo P450 3A representa 40% del total de eliminación hepática del fármaco. Se observa eliminación de panobinostat en orina (29% a 51%) y en las heces (44% a 77%), con < 2.5% y < 3.5% de dosis inalterada del fármaco, respectivamente. El tiempo de vida media de eliminación terminal del fármaco es de 37 horas.

La insuficiencia hepática se asocia con mayor exposición al fármaco, por lo que se recomienda el ajuste de la dosis cuando hay insuficiencia leve a moderada, y evitar el fármaco en caso de insuficiencia grave. La insuficiencia renal leve a moderada no parece afectar la farmacocinética del panobinostat, pero no se ha probado su uso en individuos con insuficiencia grave. Se recomienda modificar la dosis o evitar el uso de este fármaco en pacientes que reciben además inhibidores o inductores de citocromo P450 3A, respectivamente.

Pruebas terapéuticas

La administración conjunta de panobinostat por vía oral y bortezomib y dexametasona es más eficaz que el placebo, y estos últimos dos fármacos también lo son para tratar pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario y que ya recibieron de una a tres terapias. La mediana de la SLP fue significativamente mayor cuando se utilizó la primera estrategia, en comparación con la segunda (11.99 contra 8.08 meses, hazard ratio [HR] 0.63; intervalo de confianza [IC] 95%: 0.52 a 0.76; p < 0.0001), y la mediana de la supervivencia global fue 33.64 contra 30.39 meses (HR 0.87; IC 95%: 0.69 a 1.10). Las tasas de respuesta general fueron similares entre los grupos (60.7 contra 54.6%, respectivamente), pero la tasa de respuesta completa o casi completa fue significativamente mayor cuando se utilizó panobinostat en comparación con placebo (27.6% contra 15.7%; p < 0.001). La mediana de la duración de la respuesta parcial o mejor fue de 13.14 contra 10.87 meses, y la mediana del tiempo hasta la respuesta parcial o mejor fue de 1.51 contra 2.00 meses.

En un estudio en fase II en el que se incluyeron pacientes con mieloma múltiple refractario al uso de bortezomib con por lo menos dos tratamientos previos, el uso de este fármaco en combinación con panobinostat y dexametasona se asoció con una tasa de respuesta general de 34.5%, y una tasa de beneficio clínico de 52.7%. La mediana de la SLP fue de 5.4 meses, con una mediana del tiempo hasta la respuesta de 1.4 meses y mediana de la duración de la respuesta de 6.0 meses. En otro estudio no comparativo en fase II se investigó el uso de panobinostat junto con melfalán, prednisona y talidomida en 31 individuos con mieloma múltiple recidivante o refractario, y se halló una tasa de respuesta al menos parcial de 38.5%, con respuesta completa en 6.5% de los casos. La mediana de la SLP fue de 14 meses, con una mediana de seguimiento de 12 meses; la tasa de SLP a un año fue de 59%, y la de supervivencia general a un año, de 63%.

La monoterapia con panobinostat administrado por vía oral se asoció con 47% de respuesta general en pacientes con macrogobulinemia de Waldenström recidivante o refractaria, con una mediana de tiempo transcurrido hasta la primera respuesta de 1.8 meses y mediana de la SLP de 6.6 meses. En individuos con mielofibrosis primaria o secundaria a trombocitemia esencial o policitemia vera este fármaco se relacionó con un caso de respuesta, pero por su baja tolerabilidad la mitad de los pacientes no completaron el estudio. La monoterapia con este fármaco parece ser eficaz como terapia de rescate en sujetos con linfoma difuso de linfocitos B grandes recidivante o refractario, puesto que se asoció con 22% de respuesta general (13% de respuesta completa y 9% de respuesta parcial). El tiempo transcurrido hasta que se observó respuesta fue de 2.5 meses, y la SLP a un año fue de 22%, con una tasa de supervivencia general de 28%. El panobinostat ha sido evaluado además, como monoterapia o en combinación con otros fármacos, por vía oral o intravenosa, para el tratamiento de tumores sólidos que recibieron tratamientos previos, como el cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de riñón, sarcoma de tejidos blandos y glioblastoma, pero no parece ser eficaz para el manejo de estos cuadros. Tampoco existen pruebas de que sea eficaz para tratar síndromes mielodisplásicos con riesgo bajo o intermedio.

Efectos adversos y conclusiones

El perfil de tolerabilidad del panobinostat es aceptable, y se observan efectos adversos de grado 3 o 4 en 96% y 82% de los individuos tratados con estrategias que incluyen panobinostat y placebo, respectivamente; los efectos adversos más frecuentemente informados fueron: trombocitopenia (67% contra 31%), linfopenia (53% contra 40%), diarrea (26% contra 8%), astenia o fatiga (24% contra 12%) y neuropatía periférica (18% contra 15%). En 60% y 42% de los pacientes, respectivamente, se detectaron efectos adversos graves, y dentro del primer grupo los más frecuentes fueron neumonía (18%), diarrea (11%), trombocitopenia (7%), fatiga (6%) y sepsis (6%). La tasa de abandono del tratamiento por efectos adversos fue de 36% contra 20% en quienes recibieron panobinostat o placebo, respectivamente, además de los otros fármacos, y 24% y 12% de éstos fueron eventos de grado 3 o 4. El 8% de los pacientes en el primer grupo (n = 30) fallecieron durante el tratamiento, en comparación con 5% en el grupo placebo (n = 18); cuatro muertes fueron el resultado de progresión de la enfermedad en el primer grupo, y 6 en el grupo placebo, mientras que 11 casos se consideraron eventos relacionados con la terapia en el grupo activo y 7 en el grupo placebo.

Existe una advertencia para la comercialización con respecto al riesgo de diarrea asociado con el uso de panobinostat (este efecto aparece en hasta 68% de las personas que reciben el fármaco, y en 25% de los pacientes la diarrea es grave), además del riesgo de toxicidad cardíaca (eventos isquémicos presentes en 4% de los tratados, arritmias en 12% de ellos, reducción del intervalo ST en 22% y anomalías en la onda T en 40%). El intervalo QT puede estar prolongado en pacientes que reciben este fármaco, el cual está contraindicado en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente, angina inestable, prolongación del segmento QT (o fármacos asociados con este fenómeno) o alteraciones clínicamente importantes del segmento ST o la onda T. Otros eventos relacionados con el uso de panobinostat fueron hemorragias graves, infecciones sistémicas, mielosupresión, insuficiencia hepática y astenia (en hasta 60% de los casos); en estudios con animales se detectó que este fármaco puede ser teratogénico.

El panobinostat fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento combinado con bortezomib y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple que se sometieron al menos a dos terapias previas que incluyeran bortezomib y algún inmunomodulador. El perfil de tolerabilidad del panobinostat es aceptable, con tasas de efectos adversos similares a las de quienes recibieron placebo en estudios de evaluación de combinaciones de fármacos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología