Papel de Denosumab en el Tratamiento de la Osteoporosis en Mujeres Posmenopáusicas

• TITULO : Papel de Denosumab en el Tratamiento de la Osteoporosis en Mujeres Posmenopáusicas
• AUTOR : Törring O
• TITULO ORIGINAL :  Effects of Denosumab on Bone Density, Mass and Strength in Women With Postmenopausal Osteoporosis
• CITA : Therapeutic Advances in Musculoeskeletal Disease 7(3): 88-102 2015
• MICRO : Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano que bloquea RANKL y por tanto, constituye un potente fármaco antirresortivo. Su eficacia en reducir el riesgo de fractura vertebral, de cadera y fractura no vertebral ha sido comprobada en un estudio multicéntrico de gran envergadura con 7808 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (FREEDOM).

Introducción 

Los fármacos disponibles para el tratamiento de la osteoporosis previenen facturas a través de su capacidad de incrementar la fuerza ósea. El tratamiento de la osteoporosis para prevenir fracturas y eventos óseos en el cáncer ha sido posible gracias al descubrimiento de uno de los reguladores más importantes y específicos del recambio óseo, el sistema RANKL (receptor activator of nuclear factor κB ligand)-osteoprotegerina y el posterior desarrollo del primer anticuerpo monoclonal humano, denosumab, que bloquea la vía RANKL-RANK (receptor activator of nuclear factor κB). Estudios en fase II con mujeres posmenopαusicas con baja densidad mineral σsea (DMO) mostraron disminución sustancial de marcadores de resorción ósea, así como aumento de la DMO, lo que condujo a un importante estudio en fase III.

El denosumab es un agente antirresortivo potente que aumenta la densidad ósea y disminuye el riesgo de nuevas fracturas vertebrales, de cadera y no vertebrales en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis.

El estudio FREEDOM de denosumab en osteoporosis fue extendido de 7 a 10 años. Dicho estudio de extensión es el ensayo a largo plazo de mayor magnitud con un fármaco antirresortivo para osteoporosis posmenopáusica.

El sistema RANKL-osteoprotegerina

El receptor RANK se expresa en los osteoclastos y sus precursores mientras que el RANKL se localiza en osteoblastos y células del estroma en la médula ósea y, en forma limitada, también como RANKL soluble. El RANKL controla la osteoclastogénesis al estimular la diferenciación de células precursoras de osteoclastos y el desarrollo y supervivencia de osteoclastos, mientras que la osteoprotegerina actúa como receptor señuelo para RANKL e inhibe sus efectos. El equilibrio entre la concentración local de RANKL y osteoprotegerina en el hueso constituye el mecanismo fundamental mediante el cual hormonas, factores de crecimiento locales y citoquinas regulan el recambio óseo y, en definitiva, la masa ósea. La inhibición de RANKL y el aumento de los niveles de osteoprotegerina se asocian con reducción de la resorción ósea, de la porosidad cortical e incremento de la DMO, masa ósea y fuerza ósea.

Denosumab

El denosumab es un anticuerpo monoclonal con alta especificidad y afinidad por RANKL. Al unirse a RANKL, inhibe la resorción ósea.

En el estudio FREEDOM, 7868 mujeres posmenopáusicas de entre 60 y 90 años con un puntaje T de entre -2.5 y -4 de columna lumbar o cadera recibieron 60 mg de denosumab o placebo por inyección subcutánea dos veces por año durante 36 meses, además de al menos 1000 mg/d de calcio y entre 400 y 800 UI/d de vitamina D. Se excluyó a las mujeres con osteoporosis grave con fracturas así como a aquellas que recibieron fármacos con acción sobre el hueso en los últimos cinco años, bisfosfonatos por más de tres años o dentro de los 12 meses previos. Finalmente, completaron el estudio 3272 mujeres que recibieron denosumab y 3206 que recibieron placebo. Luego de tres años de tratamiento con denosumab, el riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales radiográficas se redujo un 68%, el de fracturas de cadera, un 40%, y el de fracturas no vertebrales, un 20%. La reducción del riesgo absoluto fue de 4.8%, 0.3% y 1.5%, respectivamente.

En el estudio de extensión del FREEDOM se observó una reducción significativa y mayor en las fracturas no vertebrales, así como una disminución de la incidencia de fracturas de muñeca con denosumab.

El denosumab tiene impacto sobre el hueso cortical, en las regiones del radio, la tibia y la cadera. Los otros fármacos antirresortivos disponibles también son efectivos, con una reducción del riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales luego de tres años del 47% (alendronato), 41% (risedronato), 30% (raloxifeno), 48% (ibandronato) y 70% (zoledronato). La reducción del riesgo absoluto de las terapias antirresortivas con denosumab es considerablemente más alta para nuevas fracturas vertebrales (3.5% a 7.6%) que para fracturas de cadera (0.5% a 1.3%).

Densidad mineral ósea

La DMO a nivel de la columna lumbar y la cadera se midió con absorciometría dual de rayos X (DXA) al inicio y luego de tres años y anualmente a nivel de la cadera. Todos los sitios medidos mostraron aumento constante y significativo de la DMO en el grupo tratado con denosumab, que luego de 36 meses resultó en un aumento relativo de la DMO de 9.2% en la columna lumbar, 7.9% en el trocánter, 6% en la cadera total, 4.8% en el cuello femoral y 3.5% en el tercio distal del radio.

El aumento de la DMO se produce en forma temprana. En un estudio con mujeres publicado en 2013 ya se observaron aumentos significativos en la DMO luego de un mes de tratamiento con denosumab. Cabe señalar que la asociación entre mejoría de la DMO y menor riesgo de fracturas está bien documentada.

El denosumab ha sido comparado con diferentes bisfosfonatos respecto de la DMO en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. Por ejemplo, en un estudio multicéntrico publicado en 2009, el fármaco incrementó significativamente la DMO en comparación con alendronato a nivel de la cadera total a los 12 meses (3.5% frente a 2.6%). Además, las diferencias a favor del denosumab fueron significativas en diversos sitios esqueléticos, además de observarse una mayor adhesión terapéutica con denosumab.

Lo mismo ocurrió en un estudio comparativo con risedronato. El tratamiento con denosumab mostró DMO considerablemente mayor en todos los sitios óseos luego de tres años frente a risedronato. En estudios comparativos con ibandronato, el denosumab también resultó superior.

Si bien existen diferencias al comparar estudios de mujeres posmenopáusicas con osteoporosis o baja DMO, el denosumab parece demostrar mayor incremento de la densidad ósea luego de uno a tres años frente a las pacientes tratadas con bisfosfonatos, con la posible excepción de mediciones a nivel de la cadera entre denosumab y ácido zoledrónico. Un reciente metanálisis también apoya esta afirmación.

Con respecto a los datos a largo plazo con denosumab, la extensión del estudio FREEDOM mostró que la DMO continuó aumentando durante los años 3 a 6 en el grupo tratado con denosumab a nivel de la columna lumbar, cadera total, cuello femoral y radio distal. Por otra parte, existen pocos datos publicados respecto del seguimiento a largo plazo con bisfosfonatos en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, incluyendo alendronato (10 años), risedronato (7 años) y ácido zoledrónico (6 años). Con respecto al primero, la DMO a nivel de la columna lumbar y cadera continuó aumentando luego de 10 años de tratamiento con alendronato por vía oral. En un estudio con risedronato, la DMO de cadera total aumentó luego de siete años, pero sin un aparente incremento entre los años 3 y 7. En el estudio con ácido zoledrónico, la DMO aumentó a nivel de la columna lumbar y cuello femoral entre los años 3 y 6 pero disminuyó en la cadera total y radio distal. Este patrón difiere del observado con el denosumab más allá de tres años. El denosumab se asoció con aumento creciente del hueso cortical a nivel de cadera total y cuello femoral más allá de tres años, a diferencia de ácido zoledrónico. Estos cambios asociados con denosumab pueden ser importantes para el riesgo de fractura no vertebral a largo plazo.

En conjunto, estos datos apuntan a un aumento limitado de la DMO luego de tres a cinco años de empleo de bisfosfonatos. Además, los datos de otro estudio de extensión apuntan hacia un aumento continuo de la DMO, predominantemente a nivel del hueso trabecular, como el de la columna lumbar, pero muy limitado a nivel de hueso cortical, como el del cuello femoral. Esta es una clara diferencia en comparación con el tratamiento a largo plazo con denosumab en que la DMO en el tejido cortical sigue aumentando sustancialmente luego de tres años, como ocurre en el cuello femoral. Por lo tanto, el denosumab parece tener un efecto diferente sobre el hueso cortical, en comparación con los bisfosfonatos en el tratamiento prolongado.

Con respecto a la DMO, cuando se interrumpe el tratamiento con denosumab, como mostraron los resultados de un estudio, el incremento de la DMO durante dos años de tratamiento finalizó y la DMO retornó a valores cercanos a los previos al tratamiento en forma relativamente rápida, alrededor de 12 meses. Sin embargo, la interrupción del tratamiento no se asoció con aumento del riesgo de fracturas.

Masa ósea

El denosumab no sólo incrementa la DMO en el hueso trabecular de la columna lumbar, cadera y radio, sino que se ha demostrado un aumento considerable en la masa ósea de compartimientos corticales del antebrazo, la tibia y la cadera. Los efectos corticales del denosumab parecen ser únicos para un fármaco antirresortivo, incluyendo aumento del grosor cortical y disminución continua de la porosidad cortical, propiedades importantes para la DMO volumétrica y la fuerza ósea. Esto puede contribuir a la mayor reducción de fracturas no vertebrales luego de cuatro años de tratamiento con denosumab y de fracturas de muñeca durante cuatro a cinco años luego del tratamiento en el estudio de extensión FREEDOM.

Fuerza ósea

En conjunto, tanto estudios en fase II como en fase III con denosumab mostraron aumento de la fuerza del hueso trabecular y, más importante, del hueso cortical en el tercio distal del radio, la diáfisis del radio y tibia proximal, columna y corteza femoral y en la región trocantérea. El aumento de la fuerza del hueso trabecular y cortical también se ve reflejado por la disminución significativa del riesgo de fracturas de columna, cadera y no vertebrales luego del tratamiento con denosumab por más de tres años en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. Los efectos positivos deldenosumab sobre la mejoría de la fuerza del hueso cortical parecen continuar luego de tres años.

Efectos adversos

Durante los 36 meses del estudio FREEDOM no se registraron diferencias en el número de efectos adversos totales, graves o fatales que condujeran al abandono del estudio. Los eventos adversos más frecuentes fueron eccema (3% frente a 1.7% con placebo) y celulitis (0.3% y menos de 0.1%, respectivamente). No se observó osteonecrosis maxilar o fractura femoral atípica durante los tres años del ensayo, pero en el estudio de extensión, se informaron seis casos de osteonecrosis maxilar y uno de fractura femoral atípica, y se agregaron unos pocos casos más en el periódo de vigilancia poscomercialización.

Síntesis

El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano que bloquea el RANKL y, por lo tanto, constituye un potente fármaco antirresortivo. Su eficacia para reducir el riesgo de fractura vertebral, de cadera y fractura no vertebral ha sido comprobada en un estudio multicéntrico de gran magnitud (FREEDOM) con 7808 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. El denosumab causa mayor aumento de la DMO que los bisfosfonatos y se asocia con aumento de la masa y fuerza ósea a nivel de la columna, radio distal y diáfisis, tibia proximal y cadera. El tratamiento prolongado con denosumab se asocia con aumento creciente de la DMO en la columna, cadera y cuello femoral más allá de tres años y hasta ocho años.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología