Papel de la Alteplasa en el Tratamiento del Accidente Cerebrovascular Isquémico

• TITULO : Papel de la Alteplasa en el Tratamiento del Accidente Cerebrovascular Isquémico
• AUTOR : Dhillon S
• TITULO ORIGINAL : Alteplase: A Review of Its Use in the Management of Acute Ischaemic Stroke
• CITA : CNS Drugs 26(10):899-926, 2012
• MICRO : La alteplasa constituye una estrategia terapéutica para el enfoque de pacientes con accidente cerebrovascular isquémico dentro de las primeras 4.5 horas de aparición de los síntomas, asociada con beneficios clínicos y adecuada tolerabilidad.

Introducción

La administración intravenosa de alteplasa se ha definido como la terapia de elección del accidente cerebrovascular (ACV) isquémico agudo, para el cual se recomienda su administración dentro de las primeras 3 horas del inicio de los síntomas o, según algunas normativas, dentro de las 4.5 horas iniciales.

En esta revisión, se describe la eficacia y tolerabilidad de la alteplasa, con énfasis en su indicación para el abordaje de los pacientes con ACV isquémico agudo en las primeras 4.5 horas del evento.

 

Farmacodinamia y farmacocinética

La alteplasa es un activador tisular del plasminógeno (tPA) de origen recombinante, cuya acción da lugar a la activación de la plasmina. El tPA endógeno, entre otros sitios, se expresa en la unidad neurovascular y en el parénquima cerebral. El plasminógeno y el tPA se adsorben a la superficie de los coágulos que contienen fibrina y facilitan la conversión del plasminógeno en plasmina.

La alteplasa se caracteriza por su actividad trombolítica, que ha sido demostrada en individuos con infarto de miocardio. Asimismo, en sujetos con ACV isquémico agudo, la recanalización arterial precoz ha sido vinculada con una mejoría neurológica significativamente superior al placebo en términos de las escalas National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) y modified Rankin Scale (mRS), así como en relación con el volumen del infarto cerebral.

Se ha informado, además, que la alteplasa podría mediar un incremento en la permeabilidad de la unidad neurovascular inducida por isquemia. Se advierte que la alteplasa ha sido asociada con excitotoxicidad dependiente del óxido nítrico, en el marco de la posible interacción con el receptor NMDA.

En relación con las propiedades farmacocinéticas, se verifica que la alteplasa es depurada de la circulación sistémica mediante el metabolismo hepático después de su administración intravenosa. Aunque no se dispone de estudios de evaluación de sus interacciones con fármacos cardiovasculares o neuroactivos, se admite que el riesgo de hemorragia puede incrementarse en caso de uso conjunto con heparina, antagonistas de la vitamina K o productos que modifican la función plaquetaria.

 

Eficacia terapéutica y seguridad

La alteplasa es el único fármaco aprobado para el tratamiento del ACV isquémico agudo. Antes de 2009, las normativas proponían la administración del fármaco dentro de las primeras 3 horas del comienzo de los síntomas. Estas recomendaciones se fundamentaron en los resultados del estudio National Institute of Neurologic Disorders and Stroke (NINDS), en el cual se demostró que la indicación de alteplasa en ese lapso en sujetos con ACV isquémico agudo se correlacionaba con beneficios clínicos significativos a los 90 días, si bien esas ventajas no se demostraron para las primeras 24 horas. En ese ensayo, las tasas de mortalidad no difirieron entre los pacientes que recibieron ya sea alteplasa o bien placebo, a pesar de la mayor incidencia de hemorragia intracerebral informada en los individuos del grupo de intervención. Estos resultados fueron confirmados por los datos del estudio Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke MOnitoring STudy (SITS-MOST). No obstante, en los protocolos Alteplase ThromboLysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischaemic Stroke (ATLANTIS) y European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) I y II, no se demostraron beneficios estadísticamente significativos de la administración de alteplasa dentro de las primeras 6 horas de aparición de los síntomas de un ACV, en comparación con el placebo. Sin embargo, estos estudios difirieron del protocolo NINDS en relación con los resultados negativos, ya que casi todos los participantes del estudio NINDS habían sido incluidos en las primeras 3 horas.

Asimismo, en un análisis combinado de los datos de 6 estudios aleatorizados, se describieron potenciales beneficios del tratamiento con alteplasa dentro de las primeras 4.5 horas del comienzo de las manifestaciones del ACV isquémico, sin incremento significativo del riesgo de mortalidad. La información de este metanálisis fue congruente con los resultados del estudio ECASS III, en el cual se corroboraron las ventajas de la terapia con alteplasa entre las 3 y las 4.5 horas del inicio de los síntomas, en comparación con el placebo y en términos del puntaje en la escala mRS. A pesar de que los datos del estudio observacional Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-International Stroke Treatment Registry (SITS-ISTR) también permiten fundamentar el uso de alteplasa en ese intervalo, se admite que los resultados funcionales y la seguridad son menores cuando se los compara con la evolución de los pacientes tratados durante las primeras 3 horas. Sobre la base de estas conclusiones, las normativas de tratamiento de la Unión Europea recomiendan la indicación de alteplasa durante las primeras 4.5 horas del comienzo de los síntomas de un ACV isquémico, pero se advierte la importancia del comienzo de la terapia trombolítica en el instante más precoz que sea posible.

Se destaca que, de acuerdo con la información del estudio Virtual International Stroke Trials Archive (VISTA), la terapia con alteplasa fue eficaz en forma independiente de la gravedad inicial del ACV, estimada mediante la escala NIHSS. En un análisis en el que se comparó a los pacientes que recibieron tratamiento trombolítico en el estudio SITS-ISTR con aquellos que no recibieron estos fármacos en el ensayo VISTA, se verificó que los subgrupos de individuos habitualmente excluidos de estas recomendaciones (pacientes diabéticos o con antecedentes de ACV previo) podrían beneficiarse con la administración de alteplasa. En este sentido, el estudio Third International Stroke Trial (IST-3) se llevó a cabo para determinar si otros subgrupos de enfermos no incluidos en las recomendaciones (sujetos tratados después de las 4.5 horas, individuos mayores de 80 años) podrían lograr beneficios de la terapia con alteplasa. Se informó que los pacientes que recibieron el fármaco dentro de las primeras 6 horas presentaron menor nivel de discapacidad, si bien la mortalidad no difirió significativamente entre los individuos tratados con trombolíticos y aquellos que no lo recibieron; se reconoció una mayor tasa de hemorragia intracerebral en los sujetos que recibieron el fármaco. Se advirtió que los sujetos mayores de 80 años y aquellos con un ACV más grave se caracterizaban por mayores beneficios en comparación con el resto de los enfermos, aunque no se informaron datos de seguridad en esos grupos de participantes. Se reconocen, de todos modos, diversas limitaciones metodológicas del estudio IST-3.

Sin embargo, en un posterior metanálisis actualizado de 12 estudios, entre los que se menciona al ensayo IST-3, se corroboraron los posibles beneficios de alteplasa dentro de las primeras 6 horas de su administración, a pesar de las mayores tasas de hemorragia intracerebral precoz y de mortalidad atribuida a esa causa en los pacientes que recibieron tratamiento. En el seguimiento extendido, no se advirtieron diferencias significativas en estas variables entre ambos grupos. Asimismo, los sujetos mayores de 80 años parecieron beneficiarse con la terapia, en especial cuando se la administró dentro de las primeras 3 horas del inicio de los síntomas; se admite la falta de datos de seguridad en el metanálisis de este subgrupo de enfermos.

 

Dosis y administración

La alteplasa se indica para el tratamiento trombolítico del ACV isquémico agudo, con diferencias en las recomendaciones de administración y las contraindicaciones en los distintos países. Dado que los efectos del tratamiento dependen del momento de la indicación, se propone la administración temprana para lograr el mejor resultado posible. En las normativas británicas y australianas, se admite un intervalo terapéutico de hasta 4.5 horas, si bien ese período se limita a 3 horas en las recomendaciones canadienses y estadounidenses.

La dosis recomendada es de 0.9 mg/kg, con un máximo de 90 mg. El 10% de la dosis se indica por bolo intravenoso por administrar durante un minuto, con infusión continua del resto de la dosis durante 60 minutos. Se sugiere evitar el uso simultáneo de heparina y aspirina dentro de las 24 horas de administración de alteplasa.

Entre las contraindicaciones del fármaco, se señalan el ACV hemorrágico, la edad menor de 18 años y, en algunos países, el ACV grave de acuerdo con la escala NIHSS.

 

Conclusiones

En relación con los resultados de estudios aleatorizados y controlados, la alteplasa constituye una estrategia terapéutica para el enfoque de pacientes con ACV isquémico agudo dentro de las primeras 4.5 horas de aparición de los síntomas, asociada con beneficios clínicos y adecuada tolerabilidad.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Farmacología - Neurología