Papel de la Bendamustina en el Tratamiento de Ciertas Neoplasias Hematológicas

• AUTOR : Hoy S
• TITULO ORIGINAL : Bendamustine: a Review of Its Use in the Management of Chronic Lymphocytic Leukaemia, Rituximab-Refractory Indolent Non-Hodgkin’s Lymphoma and Multiple Myeloma
• CITA : Drugs 72(14):1929-1950, 2012
• MICRO : La efectividad de la bendamustina y su perfil de tolerabilidad la convierten en un agente adicional de los tratamientos disponibles para ciertos trastornos linfoproliferativos.

Introducción

Las enfermedades hematológicas malignas comprenden un grupo de patologías neoplásicas que se originan en las células de la médula ósea. Entre los distintos subtipos se encuentran los linfomas no Hodgkin y un grupo de trastornos linfoproliferativos que incluyen la leucemia linfocítica crónica y el mieloma múltiple.

La bendamustina es un agente alquilante que se utiliza para el tratamiento de varias de estas neoplasias, incluso los linfomas no Hodgkin indolentes. La presente revisión aborda las propiedades farmacológicas, la eficacia terapéutica y la tolerabilidad de la bendamustina administrada por vía intravenosa en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin indolente refractario a rituximab y mieloma múltiple.

Propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas

A pesar de que aún se desconoce el mecanismo de acción de la bendamustina, se sabe que su actividad antineoplásica y citotóxica se debe al entrecruzamiento de las cadenas dobles y simples de ADN, por alquilación. Esto altera las funciones de la matriz del ADN, y su síntesis y reparación, lo que deriva en la muerte celular. Su acción la ejerce tanto en células en división como en células quiescentes.

Un estudio reciente in vitro demostró que distintas concentraciones de bendamustina pueden afectar diferentes procesos biológicos. Concentraciones bajas (50 µmol/l) inducen la detención del ciclo celular en fase G2, mientras que concentraciones cuatro veces mayores ocasionan detención sostenida en fase S. Además, la bendamustina presenta actividad antitumoral sobre distintas líneas celulares neoplásicas, tanto in vitro como in vivo.

El fármaco actúa de manera sinérgica con otros agentes antineoplásicos, como la cladribina, la fludarabina, la gemcitabina y el rituximab.

Más del 95% de la droga se une a proteínas plasmáticas, predominantemente a la albúmina. Se distribuye libremente en los eritrocitos, su biotransformación incluye la hidrólisis a metabolitos con escasa actividad citotóxica y la conjugación con glutatión. Una parte mínima de su metabolismo es a través del sistema enzimático citocromo P450 (isoenzima CYP1A2), que da como resultado dos metabolitos activos.

Estudios preclínicos demostraron que el 90% de la bendamustina radiomarcada es recuperada de las heces y de la orina durante un período de 24 horas.

En los pacientes con insuficiencia hepática moderada, es decir con niveles de bilirrubina plasmática de 1.2 a 3.0 mg/dl, se recomienda disminuir la dosis en un 30%. La edad, el sexo y la insuficiencia renal leve a moderada no afectan la farmacocinética de la bendamustina.

Su administración conjunta con agentes mielosupresores puede potenciar el efecto de la bendamustina y aumentar su toxicidad. También existe cierto riesgo de inmunosupresión excesiva si se la administra junto con ciclosporina.

Eficacia terapéutica

Leucemia linfocítica crónica

Un estudio multinacional de fase III, abierto y aleatorizado, comparó la eficacia de la bendamustina administrada por vía intravenosa con el clorambucilo oral, en pacientes con leucemia linfocítica crónica que no habían recibido tratamiento previo. Los participantes recibieron 100 mg/m² de bendamustina en los días 1 y 2, o 0.8 mg/kg de clorambucilo en los días 1 y 15, cada cuatro semanas por un mínimo de tres ciclos. Aquellos que presentaron respuesta completa (RC) o parcial (RP) o demostraron estabilización de la enfermedad (EE) recibieron más de tres ciclos adicionales, con un máximo de seis ciclos.

Se analizaron los datos de 319 pacientes, durante 35 meses de fase inicial y 54 meses de seguimiento. El tratamiento de primera línea con bendamustina resultó más eficaz que el clorambucilo, con una media de supervivencia libre de enfermedad (SLE) y una tasa de respuesta global (RG) significativamente mayores, tras un seguimiento promedio de 35 meses. No se observaron diferencias entre ambos grupos respecto de las tasas de RP, pero sí en las de RC. La SLE y la tasa de RG fueron el doble con bendamustina que con clorambucilo.

Tras un seguimiento de 35 meses, la duración promedio de la respuesta fue de 21.8 meses con bendamustina, frente a 8.0 con clorambucilo. La duración de la RC fue de 29.3 meses en el primer grupo y de 8.0 meses en el segundo.

Tras 54 meses de seguimiento, el tiempo promedio transcurrido hasta el próximo tratamiento fue de 31.7 meses con la bendamustina, contra 10.1 meses con el clorambucilo.

No se observaron diferencias respecto de la calidad de vida entre ambos fármacos. La media de SLE no se vio afectada por la edad, el estadio de la enfermedad ni los niveles de lipoproteínas de baja densidad. Los pacientes con síntomas tipo B presentaron tasas de SLE mayores (30.4 meses contra 17.7 meses).

Linfoma no Hodgkin indolente refractario al rituximab

Se evaluó la eficacia de la bendamustina en el tratamiento del linfoma no Hodgkin indolente refractario al rituximab, mediante un estudio multinacional de fase III, no comparativo y uno de fase II multicéntrico, no comparativo. Los participantes recibieron 120 mg/m² de bendamustina intravenosa en los días 1 y 2 cada 3 semanas, por una media de 6 ciclos.

La monoterapia con bendamustina fue eficaz para el tratamiento de adultos con linfomas no Hodgkin indolente refractario al rituximab. Al menos el 75% de los pacientes alcanzaron la RC. En el estudio de fase III, las respuestas no difirieron según los subtipos histológicos, y la duración media de la respuesta fue de 10.0 meses. La SLE media global fue de 9.3 meses en el estudio de fase III y de 8.3 meses en el de fase II. La respuesta global no se vio afectada por la edad, el tipo histológico ni el número de tratamientos previos.

Mieloma múltiple

Un estudio de fase III, aleatorizado, abierto y multicéntrico comparó la eficacia de la bendamustina intravenosa con la del melfalán administrado por vía intravenosa, ambos combinados con prednisona por vía intravenosa u oral, en pacientes con mieloma múltiple sin tratamiento previo.

Los participantes fueron estratificados según el estadio de la enfermedad. Recibieron 150 mg/m² de bendamustina los días 1 y 2 o 15 mg/m² de melfalán el día 1, ambos en combinación con prednisona los días 1 a 4, cada cuatro semanas, hasta obtener una máxima respuesta o progresión de la enfermedad. Se indicó reducción del 50% de la dosis de ambos fármacos en pacientes con insuficiencia renal.

La combinación de bendamustina y prednisona fue significativamente más eficaz, en términos de tiempo transcurrido hasta el fracaso del tratamiento (14 meses contra 10 meses), que la combinación con melfalán. Los beneficios se mantuvieron por más de 30 meses. La respuesta máxima en el primer grupo se logró a los 6.8 ciclos, mientras que en el segundo grupo se alcanzó transcurridos los 8.7 ciclos. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en términos de RG, RP, EE o media de supervivencia global. La tasa de supervivencia a los cinco años fue de 29% en el grupo de la bendamustina, frente a 19% en el grupo del melfalán.

Tolerabilidad

Los datos acerca de la tolerabilidad derivan de dos estudios abiertos multicéntricos con adultos con leucemia linfocítica crónica o mieloma múltiple, y de un análisis de datos agrupados de dos estudios multicéntricos no comparativos de pacientes con linfoma no Hodgkin indolente o refractario. Los efectos adversos más informados fueron síntomas constitucionales (fiebre), toxicidad dermatológica (reacciones alérgicas), síntomas gastrointestinales (náuseas y vómitos) y hematológicos (leucopenia y trombocitopenia). El perfil de tolerabilidad, en todos los casos, fue coherente con la toxicidad conocida del agente. En el estudio que incluyó pacientes con linfomas no Hodgkin se observó que, en un 9% de los casos, la interrupción del tratamiento se debió a la incapacidad para alcanzar el umbral de recuperación del recuento plaquetario a 75 000 células/mm³. La edad de los pacientes no afectó la tolerabilidad de la bendamustina.

Los efectos adversos hematológicos más informados con la administración de bendamustina fueron anemia, leucopenia y neutropenia. Entre los no hematológicos se observaron fiebre, náuseas, reacciones cutáneas, fatiga y mucositis. La tasa de neuropatía sensitiva periférica fue baja (< 1/10 000).

Dosis y administración

Como los criterios de prescripción de la bendamustina varían entre países, los autores de la presente revisión sugieren consultar los protocolos locales.

La terapia con bendamustina está contraindicada en pacientes con supresión intensa de la médula ósea (< de 3 000 leucocitos/mm³) y con alteraciones del recuento plaquetario (< de 75 000 cel/mm³). También se desaconseja su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave, infecciones, quienes hayan recibido la vacuna contra la fiebre amarilla, cirugía mayor dentro de los 30 días previos a comenzar el tratamiento o que estén amamantando. Se recomienda interrumpir el tratamiento ante la presencia de reacciones cutáneas progresivas graves.

La bendamustina en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica, el linfoma no Hodgkin indolente refractario al rituximab y el mieloma múltiple

Entre las neoplasias hematológicas, la leucemia linfocítica crónica es la más frecuentemente diagnosticada en Occidente. En pacientes con enfermedad temprana o estable, se recomienda la conducta expectante. Según la European Society for Medical Oncology, antes de indicar un tratamiento deben valorarse las comorbilidades y el estado físico de cada paciente. El clorambucilo se utiliza en pacientes con comorbilidades relevantes. Otros tratamientos incluyen la bendamustina, las terapias basadas en análogos de las purinas en dosis bajas más ciclofosfamida y la pentostatina más ciclofosfamida más rituximab. En pacientes con leucemia linfocítica crónica sin tratamiento previo, la supervivencia libre de enfermedad promedio fue más prolongada con bendamustina que con clorambucilo, tras 54 meses de seguimiento.

En varios países europeos, se indica bendamustina para el tratamiento del linfoma no Hodgkin indolente refractario a seis meses de tratamiento con rituximab. También se indica como tratamiento de primera línea del mieloma múltiple en combinación con prednisona, en pacientes mayores de 65 años a los que no se les puede practicar trasplante de células madre autólogas o que presentan neuropatía al momento del diagnóstico. La bendamustina en combinación con prednisona también demostró ser más eficaz en pacientes con mieloma múltiple sin tratamiento previo que la combinación melfalán más prednisona, al prolongar el tiempo transcurrido hasta el fracaso del tratamiento.

Un panel de consenso internacional determinó que la dosis óptima de bendamustina como monoterapia es de 100 mg/m² para pacientes con leucemia linfocítica crónica sin tratamiento previo y de 120 mg/m² en pacientes con linfoma no Hodgkin indolente refractario, y recomienda un máximo de seis ciclos.

Conclusión

La bendamustina resultó eficaz como monoterapia de primera línea en pacientes con leucemia linfocítica crónica, al prolongar la supervivencia libre de enfermedad y mejorar la respuesta global, en comparación con el clorambucilo, tras 35 meses de seguimiento. Fue también eficaz como tratamiento del linfoma no Hodgkin indolente refractario al rituximab. Asociada con prednisona, logró prolongar el tiempo transcurrido hasta el fracaso del tratamiento, en pacientes con mieloma múltiple. Su perfil de tolerabilidad fue coincidente con la toxicidad conocida del agente. Los efectos adversos revirtieron al modificar la dosis de bendamustina.

Ref : HEMATO, ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Hematología - Oncología