Papel de la Disfunción de las Células Beta en la Aparición de Resistencia a la Insulina

• AUTOR : Schofield C, Sutherland C
• TITULO ORIGINAL : Disordered Insulin Secretion in the Development of Insulin Resistance and Type 2 Diabetes
• CITA : Diabetic Medicine 29(8):972-979, Ago 2012
• MICRO : La secreción defectuosa de insulina parece ser el factor iniciador en la fisiopatogenia de la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2, por lo que habría que considerar reducir, más que aumentar, la secreción de insulina como meta clínica.

Introducción

La resistencia a la insulina (RI), clave en la aparición de la diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) y asociada estrechamente con la obesidad, puede definirse como la reducción del efecto tisular de la insulina. Los factores que influencian la sensibilidad a la insulina incluyen factores endocrinos (insulina, glucagón y adipoquinas), mediadores inflamatorios (interleuquina 6 y factor de necrosis tumoral alfa [TNF-alfa]), nutrientes (glucosa y ácidos grasos libres [AGL]) y el envejecimiento. Antes de la aparición de la diabetes se produce un incremento progresivo de la RI, que parece relacionarse con la alimentación inadecuada y la obesidad. La aparición de la hiperglucemia es el último paso en la evolución a la DBT2, con años de normoglucemia en presencia de RI, hasta que la compensación mediante el incremento de la secreción de insulina resulta insuficiente y deriva en hiperglucemia. Por lo tanto, la hiperinsulinemia está presente antes de la aparición de la diabetes.

Lesión inicial en la DBT2

Las personas que tienen obesidad y RI también presentan trastornos de la secreción de insulina, niveles más altos de AGL y aumento de la inflamación. Los niveles de AGL pueden verse incrementados debido a la dieta rica en grasas y al aumento de la lipólisis por la reducción de la inhibición de la lipasa hormono-sensible. A nivel de la grasa visceral, los AGL promueven la síntesis de citoquinas proinflamatorias, como el TNF-alfa, que induce la RI hepática por fosforilación del sustrato del receptor de insulina tipo 1 (IRS-1). Además, en presencia de obesidad, los niveles de adiponectina se encuentran más bajos y los niveles de leptina, más altos. Por lo tanto, varios factores contribuyen con la RI en los pacientes obesos.

Pulsatilidad de las células beta

La insulina llega al hígado por la circulación portal. La células betas sanas secretan insulina en respuesta a la glucosa, los ácidos grasos y otros nutrientes. Las células beta tienen un ritmo intrínseco de variaciones del calcio intracelular secundarias a la despolarización periódica que se produce cada 2 a 5 minutos. Los islotes pancreáticos pueden coordinar la secreción de insulina pulsátil, pero se requiere la integración de todos ellos para asegurar que el páncreas secrete insulina en forma regulada. Esta integración está mediada por el sistema nervioso autónomo.

El patrón normal de secreción de insulina comprende variaciones rápidas desde los niveles basales hasta una concentración pico y de vuelta a los niveles basales en aproximadamente 4 minutos. La secreción basal de insulina representa normalmente sólo un 30% del total de insulina secretada a la circulación portal, con el 70% restante proveniente de la secreción pulsátil.

En la DBT2 se produce una reducción de aproximadamente 65% de la masa de células beta antes de la aparición de hiperglucemia. Además, estas células presentan trastornos en la capacidad secretora de insulina. A pesar de perder el perfil normal de secreción en pulsos, los niveles de insulina producidos son mayores, lo que resulta en el incremento de los niveles de insulina que ingresan a la circulación portal.

A medida que aumenta la glucemia se produce una reducción en la secreción de insulina estimulada por glucosa (insensibilidad a la glucosa de la célula beta). Más aún, las tasas de secreción de insulina responden en menor medida a las modificaciones de los niveles de glucemia en pacientes con diabetes en comparación con aquellos sin esta enfermedad. Por lo tanto, se requieren niveles más elevados de glucemia para lograr concentraciones similares de insulina y, aun entonces, la secreción máxima de insulina no suele alcanzar los niveles observados en personas sin diabetes.

Efecto de la insulina sobre las células beta

Existen actualmente pruebas de efectos de retroalimentación, tanto negativos como positivos, de la insulina sobre las células beta en estudios experimentales en cultivos celulares. La acción autocrina de la insulina sobre su propio receptor aumenta la secreción de insulina acumulada dentro de gránulos celulares, lo que conduce a la respuesta de insulina de primera fase, seguida por la retroalimentación negativa para prevenir la secreción continua de insulina. La secreción pulsátil de la insulina puede mantener la respuesta de las células beta a la glucosa y la insulina al prevenir la desensibilización de la cascada de señalización.

Pruebas de estudios fisiológicos

Varios experimentos han involucrado la exposición continua a la insulina como un factor que contribuye la aparición de RI. En los hepatocitos, la exposición a la insulina en forma de pulsos aumenta la expresión de receptores de insulina en comparación con las células expuestas a infusión continua. En forma similar, los adipocitos expuestos en forma crónica a insulina muestran un defecto en la captación de glucosa, junto con la reducción en los niveles de los receptores de insulina en comparación con las células expuestas a niveles variables de insulina. Los estudios en animales también han demostrado la importancia del aporte de insulina portal en la prevención de la RI. En ratones con copias extras del gen de la insulina humana se observó hiperinsulinemia, aumento de la respuesta de la insulina a la glucosa y disminución del metabolismo de la glucosa estimulado por insulina, lo que sugiere que la hiperinsulinemia induce RI.

Existen varios estudios en seres humanos que demostraron que el aporte de insulina en pulsos mejora la capacidad de la insulina de reducir la glucemia en comparación con la infusión continua. Esto se observó tanto en personas sanas como en aquellas con diabetes.

Pruebas de estudios epidemiológicos

La descendencia de los pacientes con DBT2 muestra tanto RI como disfunción de las células beta con niveles más elevados de insulina. Además, los familiares de los pacientes con DBT2 tienen alteración de la secreción pulsátil de insulina con pérdida completa de la actividad oscilatoria regular. Se han identificado varios polimorfismos de nucleótidos que se asocian con incremento del riesgo de RI y DBT2 y se han propuesto aproximadamente 40 genes de riesgo de DBT2 y 7 de las variantes asociadas con mayor riesgo de DBT2 tienen efecto sobre la función de las células beta. De acuerdo con esto, los autores sugieren la posibilidad de que los defectos de las células beta en la secreción de insulina puedan conducir a RI. No obstante, señalan que estos genes también tienen varios efectos además de las células beta, como la influencia sobre el crecimiento de varios tipos celulares. Más aún, los estudios en seres humanos con fenotipos extremadamente resistentes a la insulina no han evidenciado mutaciones en genes de las células beta, sino que identificaron genes que afectan la respuesta tisular a la insulina.

Posibilidad de la hiperinsulinemia basal de inducir RI

Las alteraciones del número de receptores celulares de insulina, de la afinidad al receptor o de la transducción de la señal pueden modificar la sensibilidad a la insulina de una célula y, como ocurre con otros receptores hormonales, la exposición continua al estímulo conduce a la regulación por disminución del número de receptores y, por lo tanto, a RI. Además, la presencia de hiperinsulinemia basal continua induce un cambio en el tipo de receptor de insulina de alta afinidad al tipo de baja afinidad.

La propagación de la señal desde el receptor de insulina depende de la actividad intrínseca de la tirosinquinasa de aquél. En presencia de hiperinsulinemia, la actividad quinasa del receptor de insulina se reduce por retroalimentación negativa, debido a la fosforilación de serina y a la actividad de las fosfatasas. De hecho, existen varios mecanismos intracelulares potenciales que podrían relacionar la hiperinsulinemia crónica con la aparición de RI.

Tratamientos disponibles en la actualidad

La mayoría de los tratamientos actuales para la DBT2 están orientados a reducir la hiperglucemia mediante secretágogos de insulina o análogos de insulina. Existen diferentes tipos de insulina: la insulina basal, como la glargina y el detemir, proveen exposición continua similar a la infusión continua de insulina por vía subcutánea. Por tanto, los autores señalan que resulta preocupante el hecho de que el empleo de estas terapias pueda aumentar la RI. La terapia con insulina en pulsos puede contrarrestar este hecho y, al mismo tiempo, ejercer mayor efecto sobre las complicaciones de la diabetes, como la nefropatía, la neuropatía o la retinopatía.

El tratamiento dietario de la diabetes mellitus también es un tema a evaluar. Las normas actuales recomiendan la ingestión de altos niveles de carbohidratos complejos para el tratamiento de la diabetes. Las dietas ricas en este tipo de carbohidratos, con bajo índice glucémico, pueden tener efectos positivos sobre la síntesis de incretinas y también reducir la tasa de absorción de lípidos, colaborando de esta manera con la secreción de insulina. Por el contrario, las dietas ricas en proteínas y bajas en carbohidratos, o ricas en grasas y bajas en carbohidratos, parecen ser más eficaces para reducir la RI en individuos obesos que las dietas altas en carbohidratos y bajas en grasas, aunque algunos de estos efectos pueden estar mediados por el aumento de la pérdida de peso en aquellos que realizan una dieta no convencional.

Discusión

Los autores sugieren que la alteración de la secreción de insulina podría ser el evento inicial de varios de los defectos hallados en la DBT2. De hecho, la exposición continua a la insulina puede iniciar o perpetuar la RI. No obstante, a pesar de las pruebas epidemiológicas que apoyan la alteración de las células beta en la aparición de DBT2, esto aún no las ha ubicado como el problema inicial.

El dogma actual sugiere que la hiperinsulinemia es la respuesta de las células beta para superar la creciente RI y prevenir la hiperglucemia hasta que la compensación adecuada ya no sea posible. No obstante, si el factor iniciador fuera la aparición de hiperinsulinemia o el trastorno de la secreción de insulina, entonces la presencia de RI, inicialmente a nivel hepático, sería una respuesta fisiológica adecuada para prevenir la hipoglucemia. Es posible que estos dos fenotipos se encuentren en los pacientes con DBT2. Si la hiperinsulinemia es central en algunos individuos, el tratamiento de la RI puede conducir a hipoglucemia, así como el aporte de insulina en pacientes con RI puede conducir al empeoramiento de la RI.

Los autores concluyen que la hiperinsulinemia y la alteración en la secreción de insulina pueden ser centrales en la aparición de RI. Por ello, habría que considerar la secreción defectuosa de insulina como el factor iniciador en la fisiopatología de la RI y la DBT2 y reducir, más que aumentar, la secreción de insulina como meta clínica en la DBT2.

Ref : ENDO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología