Papel de la Pentoxifilina en el Tratamiento de la Estomatitis Aftosa Recurrente

• AUTOR : Thornhill MH, Baccaglini L, Theaker E, Pemberton MN
• TITULO ORIGINAL : A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Pentoxifylline for the Treatment of Recurrent Aphthous Stomatitis
• CITA : Archives of Dermatology 143(4):463-470, Abr 2007
• MICRO : Dados los posibles efectos adversos y el escaso beneficio, la pentoxifilina no se recomienda como terapia de primera elección para la estomatitis aftosa recurrente, aunque puede ser útil en los pacientes que no respondieron a otros tratamientos o en combinación con otros fármacos.

Introducción

La estomatitis aftosa recurrente (EAR) es una afección bucal frecuente que afecta a un 20% de la población y cuya etiopatogenia se desconoce. Se caracteriza por la aparición de episodios recurrentes de ulceraciones bucales en personas sanas, con 3 formas de presentación: EAR menor, EAR mayor y herpetiforme. La EAR menor incluye el 80% de los pacientes con esa enfermedad. Las úlceras de la EAR menor suelen tener menos de 5 mm de diámetro y afectan sobre todo las mucosas labial y bucal, los bordes de la lengua y el piso de la boca. Varias úlceras pueden manifestarse en forma simultánea y la curación espontánea se produce luego de 7 a 14 días, sin dejar cicatrices. Los períodos sin úlceras pueden durar desde pocos días hasta varias semanas.

El tratamiento suele ser paliativo, ya que no se conoce su curación definitiva. Las terapias que se han probado incluyen corticoides locales y sistémicos, colchicina, talidomida y dapsona. En cada caso, la eficacia varía, el tratamiento es prolongado y los posibles efectos adversos son el principal factor limitante para su empleo.

La talidomida es uno de los pocos fármacos que han resultado eficaces en el tratamiento de la EAR y se cree que se debe a su capacidad de inhibir la síntesis del factor de necrosis tumoral (TNF [tumour necrosis factor]) alfa y la función de los neutrófilos. Sin embargo, se asocia con efectos adversos graves, como su potencial efecto teratogénico y la polineuropatía irreversible.

Sólo algunos pacientes se benefician con el empleo de colchicina; también se asocia con posibles efectos adversos gastrointestinales, renales y hematológicos graves, y con infertilidad masculina.

La pentoxifilina es un fármaco empleado para la enfermedad vascular periférica, con buen perfil de seguridad aun en tratamientos prolongados. Inhibe la síntesis del TNF-alfa y la función neutrofílica, por lo que es una buena opción para el tratamiento de la EAR. Se han realizado varios estudios en pacientes con EAR que mostraron mejoría con pentoxifilina. Lamentablemente, todos los ensayos publicados fueron abiertos, sin control con placebo. Por ello, los autores realizaron un estudio clínico aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, para determinar la seguridad y la eficacia de la pentoxifilina en el tratamiento de los pacientes con EAR.

Métodos

Los criterios de inclusión abarcaron más de 2 úlceras por mes durante más de 6 meses, ausencia de tratamiento actual o ingesta de ketorolac, teofilina o antihipertensivos, excepto diuréticos, y edad entre 16 y 65 años.

Los pacientes fueron convocados mediante pósters y evaluados en el Hospital Universitario Odontológico de Manchester, donde se efectuó el interrogatorio y el examen de la cavidad bucal. Además, se les enseñó a realizar un autoexamen y se les pidió que completaran un diario sobre la presencia de úlceras, el grado de dolor diario (escala de 0 a 10) y el número y tamaño de las lesiones asociadas con dolor más intenso. Se realizaron análisis de sangre para descartar posibles causas subyacentes.

Luego del período de preestudio inicial (días 1 a 60), los participantes debían concurrir a una segunda visita a la clínica (día 60) para la evaluación final y la inclusión definitiva en el estudio. Fueron excluidos los participantes que no completaron adecuadamente el diario, cuyo patrón de ulceración no cumplía los criterios de diagnóstico, con análisis de sangre anormales y presión arterial < 100/60 mm Hg.

Los participantes que ingresaron en la fase de tratamiento del estudio (días 61 a 120) fueron aleatorizados al principio activo o a placebo. Debían tomar 1 comprimido de placebo o 400 mg de pentoxifilina, 3 veces por día, con las comidas durante la fase de tratamiento (60 días). Los pacientes debían completar su diario también durante esta fase y durante 60 días postratamiento (seguimiento). Los participantes retornaron a la clínica el día 90 (visita en mitad del tratamiento) y el día 120 (visita posterior al tratamiento). En la visita del día 90 se realizaron análisis de sangre para medir los niveles de interleuquina (IL) 1beta (IL-1beta) y TNF-alfa.

El criterio principal de valoración fue la reducción del puntaje de dolor, el tamaño de las úlceras y el número total de episodios de ulceración de la mucosa.

Resultados

De 93 pacientes que respondieron a la convocatoria, 26 ingresaron en el período de tratamiento. La mayoría eran mujeres, con una media de edad de 33 años y el 62% refirió que al menos otro miembro de la familia tenía antecedente de úlceras aftosas.

Fueron aleatorizados al principio activo 14 participantes o a placebo, 12. De ellos, 7 (4 tratados con placebo y 3 con pentoxifilina) interrumpieron la medicación antes de la finalización de la fase de tratamiento. A pesar de ello, 4 (3 con placebo y 1 con el principio activo) continuaron registrando información en sus diarios. Las causas de la suspensión fueron efectos adversos (4 con placebo y 2 con pentoxifilina) y ausencia de seguimiento (1 con el principio activo).

Un mayor número de pacientes tratados con pentoxifilina informaron efectos adversos en comparación con los que recibieron placebo. Los efectos adversos más frecuentes fueron mareos (4 con pentoxifilina y 3 con placebo), cefaleas (4 con pentoxifilina y 3 con placebo), malestar gástrico (4 con pentoxifilina y 3 con placebo), aumento de la frecuencia cardíaca (2 con pentoxifilina y 2 con placebo) y náuseas (3 con pentoxifilina y 3 con placebo). Los pacientes tratados con pentoxifilina refirieron cansancio y conjuntivitis, rubor facial leve, sensación de desmayo, sueños y alucinaciones frecuentes y depresión/aumento del apetito (1 paciente cada uno). Cuatro de los pacientes manifestaron dificultad para tragar los comprimidos.

Un mayor número de pacientes que recibieron el fármaco consideraron que la EAR mejoró durante el estudio en comparación con los tratados con placebo. En promedio, los participantes que tomaron pentoxifilina presentaron mayor cantidad de días libres de lesiones durante el tratamiento que los que recibieron placebo. Para la mitad de los pacientes que tomaron pentoxifilina, el aumento fue sustancial (> 15% de diferencia en la proporción de días sin úlceras durante el estudio en comparación con los valores iniciales).

Los participantes que tomaron pentoxifilina experimentaron una reducción del puntaje de dolor (mediana) durante la fase de tratamiento de 60 días, mientras que los que recibieron placebo informaron mayor dolor en comparación con los valores iniciales. Se observó una tendencia similar cuando el grado de dolor se midió sólo los días en que los pacientes presentaron úlceras activas.

En el grupo de tratamiento activo, el tamaño y el número de las úlceras (mediana) registrados en el pico de cada episodio de ulceración disminuyó mientras que en el grupo con placebo se observó empeoramiento o ausencia de mejoría. No hubo diferencias entre ambos grupos respecto del número de episodios.

De acuerdo con el puntaje de gravedad total de úlceras, los pacientes tratados con pentoxifilina refirieron una mejoría leve, mientras que el puntaje empeoró en los pacientes que recibieron placebo.

Cuando se pidió a los pacientes que compararan el tratamiento recibido durante el estudio con otros tratamientos anteriores, en la mayoría de los casos consideraron que el actual era más aceptable. No obstante, no hubo diferencia en la respuesta entre los grupos con el fármaco y el placebo.

Los 19 pacientes que completaron los diarios durante la fase de estudio también lo hicieron con el diario de seguimiento de los 60 días posteriores al tratamiento. Esos participantes registraron más episodios de ulceraciones bucales durante el período de seguimiento y no se observaron cambios significativos en el patrón de ulceración entre ese período y la fase inicial o de tratamiento del estudio.

En los 19 pacientes que completaron la fase de tratamiento del estudio, se realizó una comparación entre los niveles circulantes de IL-1beta y TNF-alfa en los días 0 y 90. No se observaron cambios significativos en la concentración plasmática de ambas citoquinas en ninguno de los 2 grupos. Tampoco hubo diferencias significativas en los niveles de citoquinas pretratamiento entre la rama de placebo o de pentoxifilina del estudio o los niveles de citoquinas al día 90 entre ambas ramas.

Discusión

La pentoxifilina es un inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa que tiene otros efectos además de su empleo habitual para trastornos vasculares, como en la claudicación intermitente; se ha utilizado en la hipersensibilidad de contacto, la artritis reumatoidea, la esclerosis múltiple y otros trastornos inmunológicos. Parece tener importantes propiedades inmunomoduladoras: inhibe la síntesis de TNF-alfa y otras citoquinas proinflamatorias, como IL-1beta, que parecen cumplir un papel importante en la EAR. Además, inhibe la función de los neutrófilos, la quimiotaxis y la expresión de moléculas de adhesión, con menor reclutamiento de neutrófilos y linfocitos T en los sitios de inflamación.

El presente estudio comprobó varias mejorías en el patrón de ulceración de los pacientes tratados con pentoxifilina respecto de los que recibieron placebo. En comparación con los valores iniciales, los pacientes tratados con pentoxifilina tuvieron más días libres de lesiones ulcerosas, menor puntaje de dolor (mediana), reducción del tamaño (mediana) y del número de las úlceras (mediana), así como del índice total de gravedad de éstas, mientras que no se observó mejoría de esas variables en los pacientes que recibieron placebo. No obstante, fueron diferencias pequeñas y, con excepción del tamaño de las úlceras, no alcanzaron significación estadística.

El 69% de los pacientes tratados con pentoxifilina presentaron efectos adversos. Los más frecuentes fueron mareos, cefaleas, malestar estomacal, aumento de la frecuencia cardíaca y náuseas. Sin embargo, 50% de los pacientes tratados con placebo también refirieron efectos adversos, que incluyeron a los mencionados para la pentoxifilina.

Los autores señalan que los pacientes tratados con pentoxifilina tuvieron menos dolor, y menor tamaño y número de úlceras durante el tratamiento en comparación con los que recibieron placebo, así como mayor número de días sin úlceras. No obstante, las diferencias entre los grupos fueron pequeñas y, con excepción del tamaño de las úlceras, no fueron significativas. La pentoxifilina no evitó la aparición de episodios de úlceras y no se asoció con curación a largo plazo.

Dados los posibles efectos adversos y el escaso beneficio, los autores no recomiendan el uso de pentoxifilina como primera elección para la EAR, aunque puede ser útil en los pacientes que no respondieron a otras terapias o en combinación con otros fármacos.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología