Papel de las Células Progenitoras en el Remodelado Vascular de la Hipertensión Pulmonar

• AUTOR : Yeager M, Frid M, Stenmark K
• TITULO ORIGINAL : Progenitor Cells in Pulmonary Vascular Remodeling
• CITA : Pulmonary Circulation 1(1):3-16, Ene 2011
• MICRO : Las células progenitoras circulantes parecen formar parte de la patogenia de la enfermedad vascular que caracteriza a la hipertensión pulmonar crónica. Se requiere de mayor investigación para definir los factores vinculados con el reclutamiento y la retención de estas células, así como para confirmar las variables relacionadas con su proliferación y diferenciación.

Introducción

La hipertensión pulmonar se caracteriza por modificaciones estructurales de la pared de las arterias pulmonares, entre las que se citan el engrosamiento y la fibrosis de la íntima, la hipertrofia de la capa media y la extensión del músculo liso en aquellos vasos que no incluían este tejido con anterioridad. La mayoría de estas alteraciones se atribuyen al incremento de la presencia de células inflamatorias y de elementos celulares que expresan alfa-actina del músculo liso (AAML). No se han definido en su totalidad los mecanismos subyacentes para esta acumulación de células en las capas de los vasos sanguíneos. Se postula que las células que expresan AAML derivan de los miocitos del músculo liso vascular (MMLV) o de los fibroblastos presentes en la capa adventicia. Sin embargo, se especula con la posibilidad de otros orígenes de las células AAML positivas. Así, las células progenitoras vasculares presentes en la pared de los vasos podrían expandirse y expresar marcadores endoteliales, miofibroblásticos o hematopoyéticos. En esta revisión, se describen los datos disponibles acerca del probable papel de estas células progenitoras en el remodelado vascular pulmonar y sistémico.

Origen y caracterización de los progenitores celulares

Las células progenitoras endoteliales (CPE) se consideran la subpoblación de células progenitoras más estudiadas en los seres humanos. De todos modos, la definición de CPE es motivo de debate. Se proponen como marcadores putativos de la estirpe de las CPE a los antígenos CD133 y CD34, así como al receptor del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), entre otros. Sin embargo, en estudios recientes se ha informado que algunas células mieloides circulantes se comportan como CPE funcionales que podrían formar parte de los procesos de regeneración endotelial y de la angiogénesis de origen isquémico o tumoral. En consecuencia, se presume que los grupos de CPE circulantes podrían corresponder a diversas poblaciones celulares heterogéneas de múltiples estirpes, fenotipos y distribuciones tisulares. En general, estas células parecen expresar marcadores endoteliales y de progenie, así como exhibir capacidad para la formación de colonias y la posibilidad de diferenciación hacia una estirpe endotelial, con formación de estructuras angiogénicas tanto en modelos in vitro como in vivo.

Asimismo, las células progenitoras de los miocitos vasculares (CPMV) se localizan en la médula ósea, pero pueden hallarse en la circulación o en tejidos periféricos. Las CPMV circulantes se distinguen por la expresión de marcadores de estirpe mesenquimática o del músculo liso (endoglina, AAML, calponina, receptor beta del factor de crecimiento derivado de las plaquetas [PDGF]). De acuerdo con datos de modelos experimentales, se postula que las CPMV estimulan la formación de placas de ateroma por medio de la producción de proteínas de la matriz extracelular.

Se advierte que los fibrocitos constituyen células derivadas de la médula ósea que expresan tanto marcadores hematopoyéticos como productos de los fibroblastos. Los fibrocitos elaboran componentes de la matriz extracelular y pueden diferenciarse en miofibroblastos en condiciones microambientales favorables. El patrón de expresión de los fibrocitos permite sospechar que estas células se originan de precursores de la estirpe de los monocitos. De todos modos, la expresión simultánea de colágeno y del marcador CD45 (u otros antígenos mieloides o hematopoyéticos) permite distinguir a los fibrocitos de leucocitos, células dendríticas, células endoteliales y fibroblastos tisulares. Entre los factores que estimulan la diferenciación de precursores mononucleares CD14 positivos en fibrocitos, se mencionan el PDGF y las interleuquinas (IL) 4 y 13, mientras que el amiloide P sérico inhibe este proceso de maduración. Asimismo, las citoquinas que caracterizan a la respuesta inmunitaria de tipo T_h1 (IL-12, interferón gamma) impiden la diferenciación en fibrocitos maduros; como contrapartida, los productos típicos de la respuesta T_h2 (IL-4, IL-13) promueven la diferenciación hacia esa estirpe. En determinados contextos, los fibrocitos pueden expresar AAML, con regulación en descenso de los marcadores de estirpe leucocitaria y diferenciación hacia un fenotipo de miofibroblastos.

Progenitores residentes

Además de las CPE circulantes, se ha informado la presencia de progenitores celulares que residen en la pared vascular. Tanto las arterias como las venas de distintos órganos incluyen CPE en un área de la pared definida como región vasculogénica, presente entre las capas media y adventicia. Estas CPE pueden diferenciarse tanto en células endoteliales maduras como en células hematopoyéticas o en macrófagos. Incluso, se ha observado en algunos estudios que parte de las CPE circulantes se originan en las áreas vasculogénicas de la pared vascular. Sin embargo, otros investigadores han señalado que otras células progenitoras de estirpe diferente a las CPE se sitúan en la pared de los vasos y pueden diferenciarse en distintos tipos celulares, como miocitos vasculares. Se advierte que algunas células presentes en la capa media de las grandes arterias y venas también podrían intervenir como progenie vascular, con capacidad para diferenciarse en células endoteliales. En consecuencia, se destaca que los vasos de mediano o gran calibre contienen diversos grupos de células progenitoras con potencial de renovación de los diferentes tipos celulares que integran la pared vascular, así como células relacionadas con la función inmunitaria o inflamatoria.

En relación con los pericitos, se señala que se localizan en distintas áreas de los vasos, con predominio en la microvasculatura, debido a su participación en la formación de capilares y en el tono vascular. Asimismo, se reconoce su papel en la calcificación arterial que caracteriza a la aterogénesis. Se ha sugerido que los pericitos y los miocitos vasculares de la región vasculogénica de los vasos sanguíneos se encuentran relacionados; se postula que un mejor conocimiento de los mecanismos de regulación de los precursores de los pericitos, en especial en el marco del remodelado vascular, podría resultar de utilidad en la elaboración de tratamientos dirigidos sobre la reparación de la pared de los vasos.

Igualmente, se ha descrito un grupo de células que podrían intervenir como progenitores residentes en la pared de la vasculatura pulmonar. Estos elementos se han denominado población colateral (SP, por side population) y se asocian con bajo nivel de tinción de Hoechst y ausencia de expresión del marcador CD45. Las células SP actúan como células madre mesenquimales en modelos de experimentación, con potencial de diferenciación hacia estirpes endoteliales y epiteliales. Asimismo, su capacidad como progenie vascular se fundamenta en la expresión de cadherina e isolectina B₄, así como en la captación de partículas de lipoproteínas de baja densidad. Si bien el papel de estas células no ha sido definido en su totalidad, se señala que su capacidad de diferenciación en múltiples estirpes celulares permite sospechar su participación en el remodelado vascular que se asocia con la hipertensión pulmonar.

Células progenitoras y remodelado vascular

A diferencia de la teoría convencional acerca de la reparación tisular originada en la migración y proliferación de células adyacentes, se dispone de información que permite fundamentar la movilización de células progenitoras multifuncionales hacia la circulación, con destino específico hacia los sitios en regeneración. Las CPE derivadas de la médula ósea forman parte del proceso de neovascularización y endotelización que sucede después de una lesión vascular. También, estas células originadas en la médula ósea, o procedentes de la circulación, se han involucrado en la patogenia de distintas afecciones. La angiogénesis parece integrar la fisiopatología de la retinopatía diabética, las neoplasias, la artritis reumatoidea y la cirrosis. La angiogénesis tumoral se ha vinculado con el reclutamiento de células hematopoyéticas y de CPE circulantes. Las células endoteliales que se acumulan en las lesiones de la neoíntima de los injertos parecen la causas de las lesiones ateroscleróticas de los órganos trasplantados. La mayoría de las células presentes en las lesiones de la neoíntima expresan marcadores del músculo liso, por lo cual se propone que los miocitos de la capa media migran hacia el espacio subendotelial, con proliferación y síntesis de matriz extracelular. Además de las CPE y las CPMV, los fibrocitos han sido señalados como componentes de los cambios patológicos de la pared vascular.

Además, en modelos experimentales de hipoxia crónica, se ha demostrado un incremento significativo de células circulantes que expresan c-Kit, con reducción del recuento de estos elementos en la médula ósea. Por consiguiente, se postula que la isquemia actúa como estímulo para la movilización de células madres derivadas de la médula ósea. Los genes regulados por la hipoxia, como aquellos que codifican a la eritropoyetina y el VEGF, han sido involucrados en la generación y diferenciación de los hemangioblastos, considerados precursores tanto de las células madres hematopoyéticas como de las células endoteliales. Asimismo, se comprueba la expansión de la vasa vasorum, con traslado de leucocitos inflamatorios y células progenitoras c-Kit positivas hacia la pared de los vasos. De este modo, las células progenitoras circulantes parecen contribuir al remodelado de la pared vascular en los modelos experimentales de hipertensión pulmonar. En estos estudios, se verifica un incremento en el recuento de células AMLA positivas en forma paralela a la progresión de esta afección

Los autores agregan que los fibrocitos circulantes participarían de la patogenia de la fibrosis vascular pulmonar en estos modelos, y se incluyen las experiencias de lesión pulmonar inducida por radiación o por citostáticos. Se admite que la correlación entre la acumulación de los fibrocitos y el remodelado tisular podría resultar un marcador de los efectos paracrinos de estas células localizadas en la pared vascular.

En seres humanos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, se comprueba engrosamiento de la íntima vascular como consecuencia de la acumulación de células similares a miocitos. El recuento de los progenitores celulares se correlaciona con este engrosamiento, por lo cual se postula una probable asociación con la magnitud del proceso de remodelado. La población de células circulantes CD133 positivas, caracterizadas por alta tasa de replicación y resistencia a la apoptosis, se incrementa en los sujetos con hipertensión pulmonar idiopática. En coincidencia, se ha informado una acumulación significativa de células c-Kit positivas en las lesiones pulmonares vasculares de estos pacientes, con distribución predominante en la adventicia perivascular. Por consiguiente, tanto la vasa vasorum como las células c-Kit positivas podrían representar objetivos terapéuticos en individuos con hipertensión pulmonar.

Conclusiones

Las células progenitoras circulantes parecen formar parte de la patogenia de la enfermedad vascular que caracteriza a la hipertensión pulmonar crónica. Se requiere de mayor investigación para definir los factores vinculados con el reclutamiento y la retención de estas células, así como para confirmar las variables relacionadas con su proliferación y diferenciación.

Ref : HEMATO, NEUMO.

Especialidad: Bibliografía - Hematología - Neumonología