Papel de los Agonistas Dopaminérgicos en la Estrategia Terapéutica de la Enfermedad de Parkinson

• AUTOR : Perez-Lloret S, Rascol O
• TITULO ORIGINAL : Dopamine Receptor Agonists for the Treatment of Early or Advanced Parkinson’s Disease
• CITA : CNS Drugs 24(11):941-968, Nov 2010
• MICRO : En esta revisión se evaluaron las propiedades farmacológicas, la eficacia y la seguridad de los agonistas dopaminérgicos en la enfermedad de Parkinson.

Introducción

La levodopa aún es el método de referencia para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP). Sin embargo, su eficacia terapéutica inicial se ve afectada en pocos años por la aparición de complicaciones motoras (fluctuaciones, movimientos alterados) y otros trastornos. Como consecuencia de esas limitaciones, el tratamiento de pacientes con EP se ha expandido para incorporar drogas como los agonistas de los receptores de dopamina (ARD) o los inhibidores de la monoaminooxidasa-B (IMAO-B) y de la catecol-O-metil transferasa (ICOMT).

La bromocriptina fue el primer ARD en ser aprobado como tratamiento adjunto de la terapia con levodopa para pacientes con EP que experimentan fluctuaciones motoras. Actualmente hay 10 ARD diferentes en el mercado de varios países: bromocriptina, cabergolina, dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, apomorfina, piribedil, pramipexol, ropinirol y rotigotina. Los 5 primeros son derivados de la ergotamina. Todos son para administración por vía oral, salvo la apomorfina, que se aplica como inyección subcutánea o en infusión, y la rotigotina, que se administra por vía intradérmica. Todos tienen en común la propiedad de ligarse a la familia de receptores de dopamina tipo D2 (D2, D3 y D4); no obstante, cada uno tiene una farmacodinamia y un perfil farmacocinético específicos.

Varios ensayos aleatorizados y controlados (EAC) y una amplia experiencia clínica apoyan la eficacia de los ARD para el tratamiento de los síntomas motores de la EP, mientras aún se discute el lugar que ocupan en la estrategia general para la terapia de la EP (antes o después de la levodopa) y las potenciales ventajas o desventajas de un ARD dado en comparación con otro. Recientemente se desarrollaron algunas fórmulas capaces de proveer concentraciones estables de droga en plasma durante todo el día, en función de la teoría de la «estimulación dopaminérgica continua». Ejemplos de ellas son la liberación controlada de ropinirol y pramipexol y los parches transdérmicos de rotigotina.

Esta revisión hizo hincapié en las propiedades farmacológicas así como en la eficacia y la seguridad de los ARD para el tratamiento de la EP.

Propiedades farmacológicas de los agonistas dopaminérgicos

La mayoría de los ARD se absorben al ser administrados por vía oral. La biodisponibilidad sistémica de los ARD ergotamínicos es baja debido a un extenso primer paso metabólico hepático. Lo mismo sucede con el piribedil y la rotigotina. La apomorfina se usa solamente por vía subcutánea, pero se exploraron otras vías de administración (rectal, intranasal y sublingual). La «segunda» generación de ARD no ergotamínicos, como el pramipexol y el ropinirol, tiene mejor biodisponibilidad.

Todos los ARD activos para administración por vía oral tienen una vida media de eliminación más prolongada que la levodopa. La apomorfina tiene la vida media más corta (30 minutos), pero esto se supera en la práctica mediante una bomba subcutánea de infusión continua. El ARD para administración por vía oral de menor vida media es la lisurida (2-3 horas). La cabergolina es la de vida media más prolongada (65-110 horas), mientras el resto de los ARD tienen vidas medias intermedias, desde 6 a 20 horas. En el caso de las fórmulas de liberación prolongada (ropinirol, pramipexol), en 2008 la Food and Drug Administration suspendió la comercialización de los parches transdérmicos de rotigotina que se usaban para los estadios tempranos de la EP. Actualmente no hay datos convincentes que sugieran que las diferencias en la vida media de eliminación se correlacionen con una eficacia específica o con parámetros de seguridad. Lo que sí es sabido es que los agentes con larga vida media, como la cabergolina y las fórmulas de liberación prolongada se usan una vez en el día, mientras que el resto se administran tres veces por día.

Los derivados ergotamínicos son metabolizados ampliamente en el hígado, mientras que la rotigotina se elimina en su mayor parte por orina (71%). El pramipexol realiza una biotransformación hepática mínima y se excreta virtualmente sin cambios por la orina. La apomorfina es metabolizada parcialmente por la COMT.

Los ARD ergotamínicos tienen de moderada a alta afinidad por una variedad de receptores no dopaminérgicos tales como alfa adrenérgicos y serotoninérgicos. No está claro si tales diferencias influyen sobre el desenlace clínico, si bien la acción sobre los receptores 5-HT2 está potencialmente involucrada en la patogénesis de los trastornos en las válvulas cardíacas.

Respecto del sitio de acción principal, la bromocriptina es un agonista D2 y un débil antagonista D1 (agonista parcial). La apomorfina y la pergolida se conocen como agonistas mixtos D1 y D2, en tanto que el ropinirol y el pramipexol, como agonistas selectivos D2. La relevancia clínica de estas diferencias podría basarse en la teoría propuesta que señala que para inducir un efecto antiparkinsoniano completo es necesaria la activación sinérgica de los receptores D1 y D2. De esta forma, los agentes mixtos D1/D2 podrían ser mejores fármacos antiparkinsonianos que los selectivos D2. La acción sobre los receptores D1 podría estar involucrada en la aparición de reacciones adversas tales como discinesias, aunque esta aseveración no es compatible con la observación de que los agonistas selectivos D2 pueden inducir discinesia por sí mismos en modelos en monos no tratados con levodopa.

En cuanto a las interacciones farmacológicas, los inhibidores enzimáticos como los macrólidos antibacterianos parecen aumentar algunas reacciones adversas inducidas por los ARD como la bromocriptina. La ciprofloxacina, inhibidora del sistema enzimático citocromo P450, puede aumentar el área bajo la curva de concentración-tiempo del ropinirol. En teoría, el pramipexol puede interactuar con drogas excretadas por excreción tubular. En general, no hay datos que indiquen que la prescripción conjunta de levodopa con cualquier ARD activo modifique los parámetros farmacocinéticos de ninguno de estos compuestos y viceversa. Sin embargo, es de esperarse una potenciación de los efectos dopaminérgicos. La eficacia de los ARD, a su vez, se ve contrarrestada por antagonistas D2 como los antipsicóticos.

Eficacia de los agonistas dopaminérgicos

Todos los estudios recientes que utilizaron la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) como puntaje demostraron que la monoterapia con varios ARD es eficaz para el control de los síntomas cardinales de la EP temprana (bradicinesia, temblor de reposo y rigidez). Estas conclusiones surgen de diversos EAC que utilizaron placebo y levodopa como controles. Sin embargo, por lo general, los EAC demuestran que la levodopa es más eficaz que cualquier ARD por vía oral en monoterapia.

La proporción de pacientes con EP temprana, capaces de mantener la monoterapia con ARD, disminuye progresivamente en el tiempo hasta menos del 20% luego de 5 años de tratamiento con bromocriptina, cabergolina, pramipexol y ropinirol. Debido a esto, la mayoría de los pacientes que comenzó la monoterapia recibirán levodopa como reemplazo o terapia adjunta para mantener el control de los síntomas motores. El momento óptimo para combinar las drogas nunca fue evaluado. Recientemente es de práctica habitual la combinación temprana de, por ejemplo, bromocriptina o lisurida con levodopa en los primeros meses de tratamiento. Sólo unos pocos EAC compararon la eficacia de la monoterapia de un ARD contra otro fármaco, y los resultados fueron poco claros, en parte por la falta de conocimiento acerca de la equivalencia entre dosis. Tampoco hay comparaciones estudiadas entre la monoterapia con cualquier ARD y alguno de los otros fármacos (IMAO-B, amantadina o anticolinérgicos), aunque los cambios en los puntajes de la UPDRS, comunicados en los EAC, son mayores para los ARD que para los IMAO-B.

Respecto de la EP avanzada, en diversos EAC, la mayoría de los ARD también demuestran eficacia, en comparación con placebo, para aliviar los signos motores cardinales del parkinsonismo en pacientes que ya recibían levodopa. Si bien los ARD pueden asociarse con mayor discinesia, la posibilidad de reducir la dosis de levodopa puede contrarrestar este efecto. La bromocriptina y la pergolida fueron los únicos ARD comparados con la tolcapona, un ICOMT, en estudios clínicos abiertos, sin diferencias significativas en términos de eficacia.

La incidencia de complicaciones motoras es del 10% por año en la terapia con levodopa y, con el tiempo, pueden volverse más discapacitantes y difíciles de manejar. Se consideró una estrategia de uso temprano de un ARD para mantener la levodopa como posterior medicación de «rescate» y así poder retrasar el problema de las complicaciones motoras. Algunos EAC prospectivos de 2 a 5 años de duración demostraron que el uso temprano de cabergolina, pramipexol, pergolida y ropinirol permite reducir la incidencia de complicaciones motoras en pacientes sin tratamiento previo. Sin embargo, la utilidad clínica de estos resultados en la estrategia general del tratamiento de pacientes con EP aún es tema de debate, en parte por los riesgos relacionados con la seguridad, el hecho de que los pacientes que reciben levodopa luego de una terapia inicial con ARD tienen mayor incidencia de discinesias y por la falta de certeza acerca de la persistencia de los beneficios relacionados con las complicaciones motoras a largo plazo (más de 10 años).

Hay datos convincentes que apoyan el uso de pergolida, pramipexol, ropinirol, apomorfina por vía subcutánea y rotigotina para reducir la duración de los episodios off. Cuando los pacientes con EP avanzada tratados con levodopa reciben un ARD para reducir los episodios off, la discinesia suele empeorar. En la práctica, la dosis diaria de levodopa suele reducirse parcialmente para minimizar este problema.

Los síntomas no motores incluyen disfunción autonómica, trastornos del estado de ánimo, declinación cognitiva y demencia, trastornos del sueño y dolores. Los datos relacionados con el uso de ARD para tratar estos síntomas son débiles en la mayoría de los estudios. Incluso a partir de una base empírica es sabido que los ARD pueden agravar la disfunción conductual y cognitiva en pacientes con demencia por EP.

Con respecto al efecto de los ARD en la progresión de la EP, y la comparación de su eficacia con levodopa, si bien se han postulado los potenciales beneficios de los ARD como antioxidantes o antiapoptóticos, los estudios realizados hasta el momento no pueden establecer la conclusión definitiva de que el empeoramiento de los síntomas a lo largo de la enfermedad sea menor con un ARD que con levodopa.

Aspectos relacionados con la seguridad de los agonistas dopaminérgicos

Las reacciones adversas vinculadas con el uso de ARD se clasifican, de acuerdo con su mecanismo de acción, como periféricas y centrales. Dentro del primer grupo se encuentran las reacciones cardiovasculares (hipotensión ortostática, edema de miembros inferiores) y las gastrointestinales (náuseas y vómitos), las que usualmente se vuelven tolerables con el tiempo. Puede usarse un antiemético como la domperidona para tratar las náuseas y midodrina, domperidona o fludrocortisona para la hipotensión ortostática. Algunos ensayos informaron que estas reacciones no son más frecuentes con los ARD que con levodopa, aunque empíricamente se demuestre lo contrario.

Dentro del segundo grupo se encuentran los síntomas psicóticos (delirios o alucinaciones), que son causa frecuente de interrupción del tratamiento luego de unos años. La estrategia usual consiste en reducir la dosis, aunque también se ha demostrado la utilidad de la clozapina para aliviar las alucinaciones sin empeorar el parkinsonismo. Empíricamente se ha postulado el uso de quetiapina, pero hasta el momento los EAC no ofrecen datos convincentes. Los trastornos del control de impulsos son también comunes, en particular en relación con el deterioro cognitivo, la edad joven, el tratamiento con múltiples fármacos y la EP grave, para lo cual suele realizarse un ajuste de la dosis. Esto puede traer muchos problemas sociales y legales al paciente, por lo cual debe ser informado acerca de la posibilidad de este efecto adverso. Las reacciones adversas de este grupo son más comunes con ARD que con levodopa, como quedó demostrado en EAC previos. Los pacientes también deben ser advertidos de la somnolencia diurna, frecuente con cualquier tipo de ARD, y que en caso de aparecer no deben conducir. La reducción de la dosis es eficaz, aunque se ha postulado el uso de modafinilo, para lo cual se requieren más estudios que lo avalen.

Otra reacción adversa grave es la fibrosis pleuropulmonar, pericárdica o retroperitoneal, detectada por farmacovigilancia. Puede sospecharse por la aceleración de la eritrosedimentación y por el aumento de los niveles de proteína C-reactiva. La estrategia actual consiste en cambiar a un ARD no ergotamínico, con los cuales el riesgo es mucho menor. Debido a esto, y al informe reciente de la aparición de enfermedad cardíaca multivalvular grave, los ARD ergotamínicos se consideran una segunda línea de tratamiento.

Conclusiones

Los ARD representan un complemento importante para la terapia con levodopa en el manejo de la EP. Podrían ser usados como agentes de primera línea para el tratamiento sintomático de la EP temprana, moderada o avanzada y para retrasar las complicaciones motoras relacionadas con la levodopa, especialmente en pacientes jóvenes. Así como para cualquier otra droga, también pueden causar reacciones adversas que podrían estar relacionadas o no con hiperactivación dopaminérgica. Muchas de estas reacciones pueden ser graves, entre ellas fibrosis, somnolencia diurna y trastornos en el control de impulsos. El hallazgo de estos eventos adversos durante la farmacovigilancia pone énfasis en la importancia de ésta y cambia la apreciación general del balance riesgo/beneficio de estas drogas, teniendo en cuenta las consecuencias médicas y legales. Actualmente, no hay datos clínicos contundentes que demuestren una influencia significativa de los ARD en la evolución de la enfermedad. Quedará para una mejor evaluación saber si los ARD ofrecen beneficios adicionales para el manejo de los síntomas no motores.

Especialidad: Bibliografía - Neurología