Papel de los ARN Pequeños de Interferencia en la Terapia del Dolor Neuropático

• AUTOR : Pal Kaur I, Sharma G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : siRNA: A New Approach to Target Neuropathic Pain
• CITA : Biodrugs 26(6):401-412, 2012
• MICRO : Los ARN pequeños de interferencia y la terapia génica ofrecen posibilidades terapéuticas poderosas para el tratamiento del dolor neuropático y otras afecciones asociadas con disfunción neurológica.

Introducción

Los pacientes con dolor neuropático tienen una calidad de vida reducida en relación con la población general. El dolor neuropático es devastador para el paciente y afecta del 3% al 8% de la población total. Además, tiene un impacto económico que aumenta tres veces los costos.

El dolor neuropático se define como el dolor que es consecuencia directa de una lesión, enfermedad o disfunción en el sistema nervioso. Los tratamientos existentes tienen limitaciones en cuanto a la eficacia y en cuanto a los efectos adversos que producen. La mayoría de los tratamientos nuevos no incluyen drogas convencionales, sino fármacos que pueden interferir con el ácido ribonucleico (ARN). Los fragmentos de ARN pequeño de interferencia (siARN) o ARN de silenciamiento son altamente específicos para la secuencia de nucleótidos de su ARN mensajero (ARNm) diana e interfieren, por ello, con la expresión del gen respectivo. El uso de siARN se ha convertido en una alternativa en enfermedades en las que el tratamiento no ha sido eficaz. Este siARN puede generar la pérdida de función de algunos fenotipos de genes de interés y ofrece la posibilidad de investigar a un solo miembro de una familia de proteínas.

En el ser humano, hay 3 mil millones de pares de bases, que codifican entre 30 000 y 40 000 genes, pero la función de al menos la mitad de ellos permanece desconocida. El siARN permite descifrar las funciones e interacciones entre ellos. La afinidad elevada que posee en el extremo 5’ de una cadena, reduce los efectos adversos y la estabilidad disminuida del extremo 5’ de la cadena antisentido promueve la segmentación del ARNm objetivo.

La eficacia del siARN como herramienta terapéutica depende del método de transfección.

El dolor es importante para la supervivencia y el mantenimiento de la integridad del individuo, pero el dolor crónico o sostenido que se asocia a varios tipos de enfermedades, y puede resultar en ansiedad y depresión que empeoran la calidad de vida. El progreso médico para tratar las enfermedades que ponen en riesgo la vida del paciente ha incrementado la supervivencia de estos pacientes. Sin embargo, esto condujo a una calidad de vida asociada con incomodidad y, en algunos casos, dolor leve o moderado. Tanto el control como el tratamiento del dolor han aumentado los costos en gran cantidad en países en vías de desarrollo. El dolor crónico es una patología del sistema nervioso central (SNC) que afecta a una gran parte de la población y es el motivo más frecuente de visita al médico. Se puede clasificar en cuatro categorías, sobre la base del mecanismo fisiopatológico subyacente: nociceptivo, inflamatorio, neuropático y funcional. De todos ellos, el dolor neuropático tiende a ser el más grave y crónico, y tiene un impacto negativo sobre el funcionamiento físico o social de las personas, sobre la salud emocional y el bienestar general.

Discusión

El dolor neuropático sigue siendo uno de los desafíos de todas las enfermedades neurológicas, si bien el mecanismo todavía no está bien conocido, hay superposición de mecanismos y morbilidades concomitantes que son áreas de intervención.

En el dolor neuropático, la lesión del nervio activa nociceptores locales en las fibras aferentes, que sensibilizan las fibras A-delta y las fibras C; y la suma de mediadores inflamatorios regionales contribuyen a la aparición de descargas ectópicas.

Las descargas ectópicas continuas de estos aferentes reorganiza la médula espinal, con reclutamiento de los aferentes A-beta que sensibilizan a las neuronas del cordón posterior.

Las vías sensoriales que subyacen al dolor viajan desde la periferia a través de la médula espinal hasta el cerebro, con proyecciones en diferentes áreas y generación de estímulos sensoriales aferentes. Es decir que el dolor neuropático sucede como una disfunción sensorial compleja y puede diferir según el tipo de lesión y según el paciente.

El dolor neuropático puede ser superficial o profundo, y su manejo es dificultoso y desalentador. No existe un solo tratamiento para el manejo de un paciente con neuropatía; a menudo, se requiere paciencia de parte del médico quien debe encontrar una variedad de fármacos y probarlos hasta conseguir un régimen adecuado. El desarrollo de terapias más eficaces con un perfil de efectos adversos adecuado es el objetivo de la industria farmacéutica.

A pesar de la reciente incorporación de nuevas clases de remedios, como los bloqueantes de los canales de calcio tipo N, pregabalina y ziconotide, los clínicos se sienten frustrados en el intento de lograr eficacia segura. La aparición de medicamentos biológicos, como los anticuerpos, la terapia génica y el siARN, ofrecen una alternativa terapéutica poderosa para el tratamiento del dolor neuropático y otras disfunciones neurológicas asociadas. Entre ellas, el siARN tiene un papel en el tratamiento del dolor neuropático mediante el silenciamiento de un gen postranscripcional selectivo de mediadores del señalamiento del dolor.

La habilidad para manipular la expresión genética de animales transgénicos con dolor neuropático ha colaborado en el estudio de las consecuencias de la ablación de un gen o de la sobreexpresión de genes, y esto permite el desarrollo de agentes más específicos. El receptor de capsaicina o receptor de potencial transitorio V1 (TRPV1) tiene una función en la inflamación neurogénica localizada. Los agonistas y los antagonistas de estos receptores atenúan la alodinia mecánica y la hiperalgesia en modelos de dolor en ratones. Los siARN, como bloqueantes biológicos, ofrecen una alternativa potencial a los agonistas y antagonistas TRPV1 y, a través del efecto postranscripcional, pueden producir la inhibición de estos receptores. Los receptores purinérgicos funcionan como canales iónicos de membrana y, además, se expresan en neuronas sensitivas en el señalamiento del dolor; por ello, pueden ser otro objetivo terapéutico en el tratamiento del dolor. Sin embargo, no hay antagonistas selectivos de los diferentes tipos de receptores purinérgicos, y por esto, el siARN podría actuar como una herramienta de inhibición selectiva. El siARN también puede actuar sobre el gen SCN10A que codifica un canal de sodio de alto voltaje que se asocia con el dolor neuropático y ha demostrado eficacia en más del 75% de los animales con dolor neuropático. La supresión de los receptores tipo Toll 4 con la administración intratecal de siARN también ha sido explorada como un tratamiento del dolor neuropático. Ha demostrado que atenúa la alodinia crónica y la hiperalgesia térmica a través de la inhibición de la activación del factor nuclear kappa-beta p65 y la producción de citoquinas proinflamatorias. Los receptores de N-metil-D-aspartato (receptores NMDA) son otros mediadores importantes de las vías espinales del dolor y de las respuestas nociceptivas crónicas. Otros objetivos posibles para la terapia con siARN son arrestinas beta, la proteinquinasa C, la proteinquinasa activada por mitógenos, los transportadores SLC6A9 y SLC6A5 y los canales de calcio tipo T.

El siARN tiene el potencial para convertirse en uno de los fármacos con mayor poder terapéutico, por su elevada potencia y selectividad. Durante la década pasada, se ha acentuado el desarrollo y la comprensión de la tecnología de los siARN, permitiendo su uso como herramientas útiles para el tratamiento de algunas patologías. Los mayores obstáculos para el uso de siARN son la incapacidad de traspasar pasivamente las membranas lipídicas y la fagocitosis, tanto en circulación como en los tejidos extracelulares. El costo de la síntesis de siARN es elevado, y ésta es una limitación presente también.

Conclusión

En la actualidad, hay varios estudios en fase I y II en desarrollo, y 4 ensayos clínicos en fase I han sido completados con el uso de siARN.

El dolor neuropático afecta negativamente la calidad de vida. El desafío del futuro es combinar avances celulares, moleculares, fisiológicos y farmacológicos para comprender el funcionamiento integral del SNC. El traslado del uso de siARN a la clínica dependerá del desarrollo de sistemas de entrega del siARN factibles y poderosos que permitan que la concentración en sangre sea suficiente.

Ref : NEURO, TTDOLOR.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Tratamiento del dolor