Papel de los Péptidos Natriuréticos en la Terapia Cardiológica Actual

• TITULO : Papel de los Péptidos Natriuréticos en la Terapia Cardiológica Actual
• AUTOR : Diez J
• TITULO ORIGINAL : Chronic Heart Failure as a State of Reduced Effectiveness of the Natriuretic Peptide System: Implications for Therapy
• CITA : European Journal of Heart Failure 19(2):167-176, Feb 2017
• MICRO : Los péptidos natriuréticos tienen numerosas funciones, como la diuresis, la natriuresis y la vasodilatación, aunque en la insuficiencia cardíaca crónica su acción se ve disminuida.

Introducción

El sistema de péptidos natriuréticos (SPN) cumple un papel compensatorio en la insuficiencia cardíaca crónica (ICC), al contrarrestar la estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y el sistema nervioso simpático (SNS). Durante la ICC temprana, los péptidos natriuréticos (PN) promueven la diuresis, la natriuresis y la vasodilatación, todo lo cual tiene efectos beneficiosos a nivel de la carga cardíaca.

La concentración de los PN se correlaciona con la gravedad de la ICC, y la pérdida de efectividad de estas hormonas agrava considerablemente esta afección al aumentar la retención de sodio, la vasoconstricción y la sobrecarga de presión cardíaca.

Esta revisión de la información clínica indagó sobre la reducción de efectividad de los PN en la ICC, y los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad y sus repercusiones en el tratamiento de estos pacientes.

SPN e insuficiencia cardíaca

La sobreestimulación del SRAA y el SNS en la ICC provocan una retención de sodio y agua, lo cual incrementa el tono vascular y la remodelación del corazón, los riñones y los vasos sanguíneos; el aumento de presión en el ventrículo y aurícula izquierdos estimula la síntesis y secreción de PN.

Existen tres receptores para PN (RPN): RPN-A, RPN-B y RPN-C. Los dos primeros son receptores de guanilil ciclasa que, activados por el aumento del guanosin monofosfato cíclico (GMPc) intracelular, activa a su vez quinasas que producen efectos renales, vasculares, cardíacos, endocrinos y estimulantes del crecimiento celular y el remodelado de tejidos.

En el riñón, los PN inducen vasodilatación de la arteriola aferente, aumento de la filtración glomerular y disminución de la reabsorción de sodio y agua; a nivel vascular, inducen relajación del músculo liso y aumento de la permeabilidad capilar; a nivel cardiaco, inhiben el remodelado miocárdico. Finalmente, los PN también inhiben el SRAA y el SNS.

En la ICC leve, el PN-A y el PN-B ejercerían efecto sobre la homeostasis del sodio, aunque conforme progresa la enfermedad estos efectos resultan insuficientes y empeora la retención de sodio y la vasoconstricción, con un efecto deletéreo sobre el corazón. En la ICC grave existe un predominio del SRAA y el SNS por encima de los PN.

Datos clínicos sobre la pérdida de eficacia del SPN y al ICC

Se ha demostrado la alteración de la actividad del SPN a nivel renal, vascular y endocrino.

Se ha observado una respuesta renal leve a la administración de PN-A en pacientes con ICC en ensayos clínicos, con un aumento de la diuresis en el grupo control, en comparación con el grupo de pacientes; se documentaron resultados similares en relación con la excreción de sodio. Al examinar el nivel de GMPc urinario y plasmático se halló que los pacientes con ICC no tuvieron un cambio significativo, en comparación con los niveles basales. En cambio, el PN-B produjo un aumento de esta sustancia en ambos grupos.

A nivel vascular, se realizaron estudios sobre la respuesta vasodilatadora del PN-A y el PN-C en un grupo pequeño de pacientes; la respuesta vasodilatadora y el aumento en el GMPc urinario fueron menores en los sujetos con ICC. Al realizar un estudio comparativo de iguales características, pero con PN-A y PN-B, se observó menor respuesta de ambos péptidos y menor aumento de GMPc en los pacientes con respecto a los sujetos del grupo control. En ensayos con cohortes mayores se documentó menor aumento de la resistencia vascular con PN-A en individuos enfermos, en comparación con controles sanos; no hubo diferencias entre PN-B y PN-C.

El PN-A tiene la capacidad de inhibir la síntesis y liberación de renina, aldosterona, noradrenalina y vasopresina, aunque esta habilidad para contrarrestar los sistemas neurohormonales estaría disminuida en los individuos con ICC.

Mecanismos fisiopatológicos potenciales de la reducción de la eficacia del SPN en la ICC

Existe una reducción en la concentración plasmática de los tres tipos de PN en la ICC, debido no sólo a una disminución en su concentración sino también a un incremento en la depuración sobre sus receptores y su degradación por parte de enzimas como la neprilisina, una metalopeptidasa. También disminuye la sensibilidad de los órganos blanco por reducción de la expresión y desensibilización de los receptores e inhibición por parte de fosfodiesterasas que degradan el GMPc, e impiden que actúe como segundo mensajero.

También existen mecanismos antagonistas como el SRAA, el SNS y las endotelinas. Se demostró en animales de experimentación que la estimulación crónica del SRAA por administración de angiotensina I disminuye la excreción urinaria de GMPc, a pesar de aumentar la síntesis de PN-A. Además, se ha demostrado un aumento en la actividad de la neprilisina en estas condiciones experimentales.

La acción del SNS contrarresta la de los PN a nivel renal, debido a la superposición de receptores a nivel arteriolar y tubular; la producción de RPN y GMPc aumenta en animales con denervación renal o por administración de clonidina, un agonista adrenérgico, en comparación con los controles sanos. Por otro lado, la endotelina-1 incrementa la producción de PN-B.

Repercusiones terapéuticas de la reducción de la eficacia en el SPN en la ICC

La farmacología de los PN en el tratamiento de la ICC es un área de reciente desarrollo. Se han realizado estudios aleatorizados de la nesiritida, una forma recombinante del PN-B, en pacientes con ICC. Ensayos clínicos controlados con placebo no encontraron diferencias en la filtración glomerular, el flujo plasmático renal, la diuresis o la excreción de sodio. En pacientes con fracción de eyección reducida asintomática, el fármaco mejoró la diuresis y la natriuresis durante las 12 semanas del estudio. Sin embargo, la nesiritida tiene una biodisponibilidad reducida y esta característica limita su uso en la clínica. Actualmente se están desarrollando análogos con mayor vida media.

Otro blanco terapéutico es la inhibición de la neprilisina para incrementar la concentración plasmática de los PN. Una sustancia desarrollada con este fin fue el ecadotril, que ha demostrado provocar un aumento dependiente de la dosis de los niveles plasmáticos y urinarios de GMPc en pacientes con ICC, en comparación con placebo, aunque no hubo mejoras en los niveles de actividad de renina plasmática, angiotensina II y endotelina I. La incapacidad de este fármaco para contrarrestar los efectos del SRAA y estas hormonas vasoconstrictoras, además de un perfil de seguridad desfavorable producto de la falta de especificidad en la inhibición de esta enzima, hizo necesario discontinuar el desarrollo de esta droga.

Con esta filosofía, se elaboraron fármacos con acción dual inhibitoria del SRAA y de la neprilisina, conocidos como inhibidores de la vasopeptidasa. El primero de ellos es el omapatrilat, una molécula capaz de inhibir la neprilisina, la aminopeptidasa P y la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). Al probarlo en pacientes con ICC se observó un aumento dependiente de la dosis en las concentraciones plasmáticas de PN-B, PN-A y GMPc, y una disminución en la actividad de la ECA plasmática durante las 12 semanas que duró el ensayo. Sin embargo, dado que las tres enzimas sobre las que actúa el omapatrilat inhiben la degradación de la bradiquinina, el aumento en la vida media de esta hormona produce un incremento en las tasas de angioedema secundario; por lo tanto, el balance entre eficacia clínica y seguridad no es el adecuado para aprobar esta droga para su uso en seres humanos.

La segunda clase de drogas son los inhibidores de la neprilisina y de los receptores de angiotensina. El sacubitril/valsartán es la única molécula disponible de esta clase y consiste de un complejo entre el valsartán, un inhibidor de los receptores de angiotensina, y el sacubitril, un inhibidor de la neprilisina. En un estudio no controlado sobre 30 pacientes con ICC y fracción de eyección reducida hubo reducciones significativas en los precursores de PN-B y aumentos en el GMPc plasmático y el PN-A urinario en la primera y la tercera semanas, con reducciones significativas en los niveles de endotelina 1 y aldosterona. Otro estudio realizado sobre más de 8000 pacientes encontró niveles significativamente más altos de PN-B plasmático y GMPc urinario durante el tratamiento con sacubitril/valsartán que con enalapril. A pesar de estos resultados, son necesarios más estudios para conocer los mecanismos de acción y garantizar la eficacia y seguridad de este fármaco.

Conclusiones

La reducción en la eficacia de los PN es uno de los mecanismos fisiopatológicos de la ICC debido a la retención de sodio, la vasoconstricción y la sobrecarga de volumen; los riñones se vuelven resistentes a su acción y se disminuye la respuesta arterial. La administración de fármacos que actúen de manera conjunta sobre los PN y el SRAA es uno de los enfoques más racionales para mantener la homeostasis neurohormonal en esta afección, en tanto la ecuación riesgo/beneficio sea aceptable; al momento, el sacubitril/valsartán es la única droga que cumple con estos requisitos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología