Papel del Apremilast en la Artritis Psoriásica Activa

• TITULO : Papel del Apremilast en la Artritis Psoriásica Activa
• AUTOR : Schett G, Wollenhaupt J, Vlam K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Oral Apremilast in the Treatment of Active Psoriatic Arthritis
• CITA : Arthritis & Rheumatism 64(10): 3156-3167, Oct 2012
• MICRO : El apremilast permitió obtener una mejoría sintomática del 20% con respecto al inicio en mayor cantidad de pacientes con artritis psoriásica, en comparación con el placebo; también se asoció con un perfil adecuado de seguridad.

Introducción

Aproximadamente, el 30% de los pacientes con psoriasis presenta compromiso articular. En estos casos, es fundamental instaurar un tratamiento temprano, ya que en el curso del primer año puede producirse daño articular irreversible, que sigue progresando con el tiempo. La artritis psoriásica (AP) se caracteriza por entesitis, dactilitis y espondilitis, y se asocia con niveles inferiores de proteína C-reactiva que los observados en la artritis reumatoidea. Cuatro fármacos antirreumáticos actúan como modificadores biológicos de la enfermedad aprobados para su tratamiento: el etanercept, el adalimumab, el golimumab y el infliximab, aunque existen algunos reparos respecto de su seguridad y tolerabilidad. Por esto se suele iniciar tratamiento con agentes no biológicos, como el metotrexato (MTX), la sulfasalazina, la ciclosporina A y la leflunomida, que demostraron su eficacia en la psoriasis y en la artritis reumatoidea, aunque también se ha debatido en relación con su seguridad, tolerabilidad e interacciones farmacológicas.

El AMPc celular es un regulador natural de la respuesta inmune, que previene el daño provocado por la inflamación crónica. Las fosfodiesterasas (PDE) regulan su nivel mediante la hidrólisis, principalmente la PDE-4, que predomina en las células inflamatorias. La inhibición de la PDE-4 aumenta la concentración de AMPc y regula en forma negativa la respuesta inflamatoria al modular la expresión del factor de necrosis tumoral alfa, la interleuquina (IL) 23, la IL-12 y otras citoquinas inflamatorias, además de suprimir citoquinas antiinflamatorias, como la IL-10. El apremilast es un fármaco para administración oral que actúa específicamente sobre la PDE-4 y modula la expresión de los mediadores involucrados en la psoriasis y en la AP.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la eficacia y la seguridad del apremilast en pacientes con AP activa.

Pacientes y métodos

Se incluyeron pacientes de 18 años o más, con AP sintomática durante al menos los 6 meses previos, o más, que habían suspendido el tratamiento con inmunosupresores diferentes del MTX durante un período adecuado para un reposo farmacológico, diferente para cada agente.

Los criterios de inclusión abarcaron AP activa, definida por la presencia de 3 articulaciones inflamadas o más y 3 articulaciones dolorosas o más, con factor reumatoide negativo. Si recibían MTX, debían llevar 24 semanas o más de tratamiento, con una dosis estable por al menos 8 semanas, mientras que si eran tratados con corticoides por vía oral, debían recibir una dosis estable de prednisona, o su equivalente < 10 mg/día, por al menos 28 días. Los antiinflamatorios no esteroides debían ser administrados en forma estable > 14 días antes del estudio y mantenerse durante toda su duración.

Fueron excluidos los pacientes con psoriasis en gotas, eritrodérmica o pustulosa, y aquellos con alto riesgo de presentar infecciones oportunistas, con factores de riesgo o antecedentes de VIH, infección por el virus de la hepatitis B o C o que hubieran tenido enfermedades malignas o de importancia clínica en los 5 años previos.

El presente estudio en fase II, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo tuvo el objetivo de evaluar la eficacia y la seguridad del apremilast en pacientes con AP activa. Los pacientes fueron asignados al azar a recibir placebo o apremilast en dos posologías diferentes, 20 mg dos veces por día o 40 mg una vez por día, durante 12 semanas, según la estratificación por el uso de MTX al inicio. En caso de presentar eventos adversos intolerables, durante la primera semana de tratamiento se permitió la reducción de la dosis de apremilast a 20 mg/día. Al cabo de las 12 semanas, los pacientes podían optar por un período de extensión del tratamiento de otras 12 semanas. Los sujetos tratados con apremilast siguieron con el mismo tratamiento, mientras que los que habían recibido placebo fueron asignados aleatoriamente a recibir uno de los dos regímenes empleados de apremilast. Todos los participantes fueron evaluados durante 4 semanas, libres de tratamiento, en el momento en que terminaron con la terapéutica asignada, ya fuera después de las primeras 12 semanas, de las 24 semanas o tras la interrupción del tratamiento.

El criterio principal de valoración fue la mejoría del 20% respecto del inicio (ACR20), según los criterios de respuesta modificados por el American College of Rheumatology (ACR). Los criterios secundarios incluyeron la evaluación de la seguridad y la tolerabilidad del apremilast administrado por vía oral; la eficacia, al considerar la mejoría de acuerdo con los criterios de respuesta para la AP y los criterios de respuesta de la European League Against Rheumatism, respecto del Disease Activity Score en 28 articulaciones (DAS28); la suspensión del tratamiento por falta de eficacia; la reducción de la dosis; la mejoría ACR50 y ACR70 y el tiempo necesario hasta obtener la mejoría ACR20. En la fase de extensión se consideraron las mejorías ACR20, ACR50, ACR70 y ACR90, y el DAS28 desde la evaluación basal hasta el final del tratamiento.

La eficacia se analizó con la prueba de chi al cuadrado pareada, que comparó a los dos grupos que recibieron apremilast con el grupo asignado a placebo, mientras que la sensibilidad a la mejoría ACR20 se evaluó con la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, que comparó cada dosis del fármaco con el placebo. El tiempo hasta alcanzar las diferentes respuestas, ACR20, ACR50 y ACR70, se analizó con la curva de Kaplan-Meier.

Resultados

Se incluyeron 204 sujetos: 165 (80.9%) completaron las 12 semanas de tratamiento, 61 pacientes pasaron a la fase de observación de 4 semanas, 126 a la fase de extensión y un 81.7% (n = 103) completó esta segunda etapa. En la semana 24, 116 sujetos ingresaron a la fase de observación.

La evolución media de la AP fue de 7.8 años; el 89.7% de los participantes refería antecedentes de psoriasis. Casi todos los pacientes recibían al menos un fármaco antes del ingreso al estudio, como MTX (65%), sulfasalazina (24%), etanercept (10.8%), ciclosporina A (6.4%) e infliximab (5.9%). El 44% de los pacientes recibía MTX al inicio del ensayo, con dosis entre 1.5 mg y 30 mg semanales.

Una mayor cantidad de pacientes tratados con apremilast alcanzó la respuesta ACR20 en comparación con los que recibieron placebo (43.5% para el grupo de 20 mg dos veces por día, 35.8% para los tratados con 40 mg/día y 11.8% para los que recibieron placebo). El tiempo medio hasta alcanzar la ACR20 fue de 4 semanas. Los sujetos tratados con apremilast en dosis de 20 mg dos veces por día tuvieron un porcentaje significativamente superior de mejoría ACR50 a las 12 semanas, en comparación con los que recibieron placebo (17.4% frente a 2.9%), mientras que los asignados a 40 mg/día tuvieron mayor respuesta, pero no alcanzaron la significación estadística (13.4% frente a 2.9%; p = 0.056). No se observaron diferencias significativas entre los distintos grupos respecto de la mejoría ACR70.

En los pacientes que recibieron el tratamiento activo, la respuesta se mantuvo durante la fase de extensión. Los sujetos asignados inicialmente a placebo, tratados con apremilast durante la fase de extensión, mostraron un perfil similar de respuesta a aquellos que tratados con el agente activo durante la primera etapa. En la semana 24, los porcentajes de mejoría ACR20 fueron del 42.5% para el grupo de apremilast en dosis de 20 mg dos veces por día, del 43.5% para los pacientes tratados con 40 mg/día de la droga en estudio, del 40% para los que recibieron primero placebo y luego apremilast en dosis de 20 mg dos veces por día y del 45% para los participantes que recibieron primero placebo y, luego, apremilast en dosis de 40 mg/día; tras el período de extensión, el porcentaje de ACR50 fue de 22.5%, 23.9%, 15% y 20%, respectivamente, y el porcentaje de ACR70, de 17.5%, 13%, 5% y 15%, en el mismo orden. No se observaron diferencias significativas en las respuestas ACR20 entre los pacientes que recibían tratamiento concomitante con MTX y los no asignados a este agente. Se comprobó una respuesta diferente en relación con el subtipo de AP; los pacientes con oligoartritis asimétrica tuvieron mayor porcentaje de respuesta que los que presentaban poliartritis simétrica.

En general, no se observaron cambios en la proteína C-reactiva tras 12 semanas de tratamiento con apremilast. Sin embargo, en los pacientes con niveles basales elevados se produjo un descenso del 49.6% en el grupo de 20 mg de apremilast dos veces al día y del 33.8% en los que recibieron la misma droga, en dosis de 40 mg/día. También se comprobó que hubo un mayor porcentaje de pacientes en este grupo que obtuvo la respuesta ACR20, en comparación con los que tenían niveles basales normales de esta proteína (48% frente a 41.5% para el apremilast en dosis de 20 mg dos veces por día y de 46.4% contra 26.3% para la dosis de 40 mg/día).

El 84.3% de los participantes presentó al menos un evento adverso en la fase de tratamiento y el 68.3% lo hizo en la fase de extensión, aunque la frecuencia fue similar en los diferentes grupos de tratamiento. En la primera etapa, los eventos adversos más frecuentes fueron la diarrea, las cefaleas, las náuseas, la fatiga y la nasofaringitis; la mayoría de los eventos adversos fue leve a moderada. En el curso de las 24 semanas de tratamiento, 28 pacientes (21 tratados con apremilast) debieron suspender el tratamiento o reducir la dosis por eventos adversos. Los pacientes que recibían también MTX tendieron a presentar con mayor frecuencia trastornos gastrointestinales e infecciones. No se detectaron eventos adversos graves ni se informaron infecciones oportunistas.

La AP se agravó en 11 pacientes durante la fase de tratamiento (5 recibían apremilast) y en 3 casos en la fase de extensión.

No se observaron modificaciones bioquímicas significativas asociadas con la droga en estudio. Solo se produjeron casos aislados de elevación del nivel de las transaminasas o de la creatinina, que se trató con la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento.

Discusión y conclusión

Los pacientes tratados con cualquiera de las dos dosis empleadas de apremilast tuvieron una respuesta ACR20 significativamente mejor que los sujetos que recibieron placebo, tanto en la primera etapa, de 12 semanas, como en la extensión, de hasta 24 semanas. Los pacientes asignados inicialmente a placebo tuvieron tasas similares de respuestas en la fase de extensión al recibir el tratamiento activo. No se observaron diferencias en la respuesta entre los sujetos que recibían tratamiento concomitante con MTX y aquellos que no lo hacían.

Se constató que los pacientes con valores basales elevados de proteína C-reactiva mostraron reducciones importantes asociadas con el tratamiento con apremilast; también, alcanzaron mayores porcentajes de respuesta ACR20 que los sujetos con valores elevados de proteína-C reactiva al inicio del estudio.

Con respecto a la seguridad, los efectos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales y se presentaron más habitualmente en pacientes asignados a 40 mg/día de apremilast; en general, fueron leves a moderados. No se detectaron alteraciones importantes en los análisis de laboratorio ni infecciones oportunistas. El uso concomitante de MTX no alteró el perfil de seguridad.

Entre las limitaciones del estudio, los autores destacan que la mayoría de la población fue caucásica, y que la duración fue corta, lo que no permitió predecir la eficacia y la seguridad a largo plazo.

Por último, los autores señalan que al momento de la publicación de este estudio (octubre de 2012) y de acuerdo con los resultados obtenidos se estaba realizando un trabajo más extenso, en fase III, con el fin de definir más claramente la utilidad clínica del apremilast en la AP.

Especialidad: Reumatología - Traumatología