Papel del Epratuzumab en el Tratamiento del Lupus Eritematoso Sistémico

• AUTOR : Traczewski P y Rudnicka L
• TITULO ORIGINAL : Treatment of Systemic Lupus Erythematosus with Epratuzumab
• CITA : British Journal of Clinical Pharmacology 71(2):175-182, Feb 2011
• MICRO : En función de sus características farmacológicas, se postula que el epratuzumab (un anticuerpo monoclonal contra el marcador CD22 expresado por los linfocitos B) constituye un potencial agente terapéutico en pacientes con lupus eritematoso sistémico, en forma alternativa o suplementaria de los tratamientos disponibles.

Introducción

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmunitaria que afecta en especial a las mujeres en edad fértil. La patogenia del LES no ha sido definida por completo, pero se estima que esta afección se desencadena en el marco de interacciones complejas entre variables genéticas, hormonales, inmunológicas y ambientales. Las alternativas terapéuticas aprobadas comprenden los antiinflamatorios no esteroides (AINE), los antimaláricos, los corticoides y los inmunosupresores; sin embargo, estos fármacos no son específicos, se vinculan con efectos adversos graves y sólo se asocian con respuesta parcial o, incluso, con falta de respuesta en una proporción relevante de enfermos.

Los linfocitos B se consideran componentes relevantes de la patogenia del LES, por lo que se definen como objetivos de los nuevos tratamientos. Entre estas estrategias se encuentran los anticuerpos monoclonales contra los marcadores CD20 y CD22, las proteínas de fusión contra moléculas de coestimulación, los tolerógenos para linfocitos B y los antagonistas de la activación de estas células. Si bien no se encuentra en etapas tan avanzadas de investigación como el rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20), en estudios en fase II y III se ha señalado que la terapia con epratuzumab (anticuerpo monoclonal anti-CD22) podría constituir una alternativa eficaz y relativamente segura en pacientes con LES moderado a grave.

Linfocitos B y LES

En la patogenia del LES se identifica la activación de linfocitos B policlonales, con producción de autoanticuerpos, hipergammaglobulinemia, depósitos de complejos inmunes y, eventualmente, lesión de órganos blanco. El proceso inmunológico central es la generación de autoanticuerpos, dirigidos contra diversas moléculas localizadas en el núcleo, el citoplasma o la superficie celular, así como contra factores solubles, como las inmunoglobulinas G o los factores de coagulación. Los anticuerpos antinucleares (ANA) se describen en más del 95% de los pacientes y los anticuerpos anti-ADN bicatenario se consideran exclusivos del LES.

La pérdida de la tolerancia de los linfocitos B parece un evento precoz y definitorio en la patogenia de la afección. Estas células de estirpe hematopoyética se originan en la médula ósea, con movilización a los órganos linfoides periféricos, y diferenciación progresiva hasta convertirse en linfocitos B de memoria o bien células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas, incluidos los autoanticuerpos.

Si bien el LES se asocia, en general, con bajos recuentos de linfocitos B, algunas subpoblaciones de estas células se incrementan en la circulación. Estos linfocitos B son más sensibles al estímulo de las citoquinas; la aparición del LES es precedida por estas alteraciones de los linfocitos B, así como por la presencia de anticuerpos antinucleares. Se admiten las dificultades para establecer el papel directo de los autoanticuerpos en la patología del LES. Se estima que los tratamientos dirigidos contra los linfocitos B que no generan impacto sobre las células plasmáticas podrían ser útiles en esta enfermedad. La modulación de la respuesta autoinmune mediada por los linfocitos B mediante procesos independientes de los antígenos podría llevarse a cabo por medio de marcadores específicos de estas células. En los linfocitos B obtenidos de pacientes con LES se han reconocido alteraciones como la expresión en exceso de CD154, CD80, CD86 e interleuquina 10. Los autores hacen hincapié en el especial interés en los anticuerpos monoclonales dirigidos contra los antígenos de superficie de los linfocitos B, como los marcadores CD20 o CD22.

El marcador CD22

Esta sialoglucoproteína de membrana es un marcador específico de los linfocitos B, que se expresa en bajos niveles en el citoplasma de los prelinfocitos B y tiende a la localización en la superficie celular en las formas más diferenciadas. El marcador CD22 no se expresa en las células plasmáticas y en los linfocitos B de memoria. El marcador CD22 se ha vinculado con la regulación de la función de los linfocitos B, dada su actuación como receptor similar a la lectina y como componente del complejo de activación de estas células. En este complejo, el CD22 es fosforilado a nivel de 3 residuos de tirosina en sus dominios funcionales inhibitorios. Esta modificación induce la activación de la tirosinfosfatasa tipo 1 y de otros efectores moleculares. En modelos de experimentación con roedores, la deficiencia de CD22 se ha relacionado con la reducción del recuento de linfocitos B maduros circulantes y en la médula ósea, una disminución de la vida media de estas células y un incremento de su apoptosis.

La restricción de su expresión convierte al marcador CD22 en un objetivo terapéutico, si bien se admite que la rápida internalización de este marcador por parte de los linfocitos B genera dificultades para la terapia con anticuerpos no conjugados. No obstante, el epratuzumab ha sido relacionado con depleción moderada de estos linfocitos.

Farmacología del epratuzumab

El epratuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD22. Sólo del 5% a 10% de su secuencia es de origen murino, por lo cual su potencial inmunógeno es reducido. Este anticuerpo se une con el epítope B del marcador CD22 sin bloquear el sitio de unión con sus ligandos. En modelos in vitro, se ha demostrado que el epratuzumab induce la fosforilación del marcador CD22, con modulación negativa del complejo de activación de los linfocitos B. Asimismo, en ensayos clínicos e in vitro se señaló que la expresión del marcador en la superficie celular es reducida por acción del epratuzumab.

El tratamiento con este anticuerpo monoclonal disminuye el recuento de linfocitos B periféricos en los pacientes con LES, con predominio de la subpoblación celular que expresa el marcador CD27. El epratuzumab induce la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos de forma moderada pero significativa, sin efectos directos en términos de apoptosis o de lisis mediada por el complemento. La administración de epratuzumab no se ha vinculado con la reducción de los títulos de ANA o anticuerpos anti-ADN bicatenario, así como los niveles de la fracción C3 del complemento. En modelos con cultivos celulares, el epratuzumab inhibe la proliferación de linfocitos B obtenidos de pacientes con LES, sin efectos sobre los linfocitos de sujetos sanos.

En análisis farmacocinéticos se ha señalado que el nivel máximo de anticuerpos aumenta con la dosis de epratuzumab; del mismo modo, la vida media del fármaco aumenta de 6.9 días en la primera infusión a 26.5 días en la cuarta administración. Estos resultados se atribuyen a la saturación de los sitios de unión a nivel del marcador CD22.

Eficacia, calidad de vida y seguridad

En un primer estudio en fase II, de diseño no aleatorizado, se incluyeron 14 pacientes con diagnóstico de LES moderadamente activo de acuerdo con el puntaje del British Isles Assessment Group (BILAG) y sin tratamiento con anticuerpos al momento de iniciar el protocolo. Se indicaron cuatro dosis de 360 mg/m2 de epratuzumab por vía intravenosa, con frecuencia bisemanal, junto con paracetamol y antihistamínicos para evitar las reacciones inmunitarias. En términos de la escala BILAG, se demostraron beneficios en las actividades de nivel B y C, con predominio de las manifestaciones mucocutáneas y musculoesqueléticas. Se describieron, además, cambios en los dominios neurológicos y renales de nivel C. En una elevada proporción de pacientes se demostró una mejoría no menor del 50% en el puntaje total BILAG. En la evaluación final a las 32 semanas de seguimiento se verificó una optimización significativa de este puntaje. En muchos pacientes, la mejoría de las actividades de nivel B y C fue persistente, pero la heterogeneidad de las manifestaciones clínicas y del número de participantes no permitió definir un perfil preferencial de respuesta al tratamiento.

En 2 estudios posteriores, aleatorizados y de diseño controlado (SL0003 y SL0004), fue necesaria la interrupción anticipada del protocolo, debido a la discontinuación en la provisión del fármaco. En el análisis combinado de los datos de ambos ensayos se comprobó que los participantes presentaban LES de actividad moderada (puntaje BILAG B en al menos 2 órganos o sistemas en el estudio SL0004) o grave (puntaje BILAG A en el estudio SL0003) y fueron divididos en forma aleatoria para recibir placebo (n = 37) o epratuzumab en dosis de 360 mg/m2(n = 42) o 720 mg/m2 (n = 11). Se indicó un primer ciclo entre las semanas 0 y 3, sucedido de dos infusiones separadas por una semana, cada 12 semanas. El criterio principal de valoración consistió en la reducción del puntaje BILAG total (A a B, B a C, ausencia de deterioro de otros sistemas, falta de necesidad de incorporar o agregar corticoides, inmunosupresores o antimaláricos). En ambos ensayos se comprobó que el epratuzumab se asoció con un ahorro clínicamente significativo de corticoides, en comparación con el placebo. Hacia las semanas 20 a 24, el 75% de los pacientes que recibía la dosis más baja y el 100% de los sujetos tratados con la dosis más elevada de epratuzumab lograron reducir en forma gradual la dosis de corticoides, en comparación con el 56.5% de los enfermos que recibía placebo. Además, la terapia con epratuzumab, con una u otra dosis, se relacionó con la mejoría de la calidad de vida estimada por escalas validadas.

Los autores señalan que el fármaco fue, en general, bien tolerado por los pacientes con LES. La mayor parte de las reacciones adversas se definieron como leves a moderadas, relacionadas con la infusión, en coincidencia con la información obtenida de estudios previos con pacientes con linfomas no Hodgkin o síndrome de Sjögren. En los ensayos clínicos no se describieron casos de tuberculosis durante la terapia o el seguimiento.

Terapia combinada con rituximab

El rituximab es un anticuerpo quimérico anti-CD20 y el primer fármaco dirigido contra los antígenos de superficie de los linfocitos B que fue aprobado en la terapia de las enfermedades autoinmunes. En los primeros estudios prospectivos de diseño abierto y en algunas cohortes retrospectivas se señaló su indicación en pacientes con LES, pero los ensayos controlados y aleatorizados recientes no han corroborado los resultados de estos protocolos iniciales.

El epratuzumab es un fármaco con mayor efecto inmunomodulador, mientras que el rituximab representa un anticuerpo con predominio de actividad citotóxica, mediada por el complemento o dependiente de anticuerpos. A diferencia del rituximab, el epratuzumab no induce citotoxicidad dependiente de complemento o procesos de apoptosis. Además, se destaca que el epratuzumab es menos inmunógeno que el rituximab.

La combinación de ambos agentes podría asociarse con beneficios adicionales, dado que la exposición a epratuzumab no modifica in vitro la capacidad de rituximab para inducir citotoxicidad o apoptosis. Este beneficio del uso conjunto de ambos anticuerpos, sin incremento de la toxicidad para el hospedero, se ha sugerido en ensayos clínicos en pacientes con linfomas no Hodgkin.

Conclusiones

En función de sus características farmacológicas, los investigadores postulan que el epratuzumab constituye un potencial agente terapéutico en pacientes con LES, en forma alternativa o suplementaria de los tratamientos disponibles. También, advierten que la interrupción en el suministro del fármaco motivó la finalización anticipada de algunos estudios antes de comprobar la eficacia y la seguridad. Se presume que los estudios en marcha y otros protocolos futuros permitirán completar los datos necesarios para la aprobación final. Dado que el mecanismo de acción del epratuzumab difiere del correspondiente al rituximab, se considera posible un eventual tratamiento combinado para incrementar los beneficios terapéuticos.

Ref : REUMATO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Reumatología