Papel del Receptor de Melanocortina Tipo 4 en la Regulación de la Homeostasis Energética

AUTOR : Tao Y

TITULO ORIGINAL : The Melanocortin-4 Receptor: Physiology, Pharmacology, and Pathophysiology

CITA : Endocrine Reviews 31(4):506-543, Ago 2010

MICRO : El receptor de melanocortina tipo 4 tiene un papel clave en la regulación de la homeostasis energética (incluso en la patogénesis de la obesidad) e interviene en la regulación de la función cardiovascular y función sexual, abuso de drogas, percepción del dolor e inflamación cerebral.

Introducción

El sistema de melanocortina (MC) está compuesto por varios agonistas, dos antagonistas y cinco receptores. Los agonistas -las hormonas estimulantes de melanocortina alfa y beta (HEM alfa, HEM beta) y la adenocorticotrofina (ACTH)- derivan de la proopiomelanocortina (POMC), que es procesada postraduccionalmente por la prohormona convertasa (PC) tipo 1 y tipo 2. El sistema de MC es único, ya que posee dos antagonistas endógenos, el Agouti y el péptido relacionado con Agouti (PRAg).

Existen cinco receptores de MC (RMC): RMC tipo 1 (RMC1), que regula la pigmentación; RMC tipo 2 (RMC2), que es el receptor clásico de ACTH en la corteza suprarrenal y controla la esteroidogénesis y la proliferación celular; los RMC tipo 3 y tipo 4 (RMC3 y RMC4), que se expresan, principalmente, en el sistema nervioso central (SNC) y controlan la homeostasis; y el RMC tipo 5 (RMC5), que se encuentra especialmente en las glándulas exocrinas.

Distribución en los tejidos

Mediante la técnica de Northern blotting de ARN mensajero (ARNm) canino, se demostró que el RMC4 se expresa principalmente en el cerebro. Diversos estudios extensivos de localización en cerebro de rata determinaron que el RMC4 se manifiesta en el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo. Además de expresarse en las neuronas, el RMC4 se manifiesta en los astrocitos. Las investigaciones previas demostraron que la HEM alfa y la ACTH aumentan los niveles de adenosín monofosfato cíclico (AMPc) en los astrocitos y que las MC estimulan la proliferación e inducen cambios morfológicos en astrocitos en cultivo.

Fisiología del RMC4

A) Homeostasis energética

Sobre la base de los resultados que confirmaron que el Agouti se expresa ampliamente en los ratones Ay (el reconocido modelo de obesidad), se planteó la hipótesis de que la obesidad en estos animales podría deberse al efecto antagonista del Agouti en un RMC central. Los investigadores observaron que la administración intracerebroventricular (ICV) de melanotán II (MTII, un análogo de la HEM alfa) inhibe la hiperfagia en cuatro modelos en ratones y que esta inhibición fue bloqueada por la coadministración de SHU9119 (un antagonista de alta afinidad de los RMC 3 y 4). A diferencia de la leptina, que no es eficaz en el tratamiento de la obesidad común debido a la resistencia, el efecto de los agonistas del RMC4 en la ingesta de alimentos y el peso corporal es más pronunciado en ratas obesas que en ratas de bajo peso. La administración de SHU9119 estimula la alimentación y exacerba la obesidad. Estos experimentos apoyan la hipótesis que sostiene que las neuronas melanocortinérgicas ejercen una inhibición tónica en la alimentación y que la interrupción de este mecanismo podría ser la responsable de la obesidad en los ratones Ay.

Otro estudio de referencia fue realizado en un modelo de ratones knockout para el gen Rmc4. Los ratones homocigotas tenían obesidad relacionada con la edad, hiperfagia, crecimiento lineal aumentado, hiperinsulinemia e hiperglicemia. Los ratones salvajes respondieron a un aumento en el contenido graso de las dietas con un rápido incremento de la termogénesis inducida por la dieta y de la actividad física. En los ratones knockout para el Rmc4, la obesidad se ve exacerbada cuando son alimentados con una dieta rica en grasas, ya que no pueden generar las respuestas observadas en los ratones salvajes. Además de la hiperfagia, los ratones knockout (modificados genéticamente) para el Rmc4 tienen un gasto energético disminuido.

En resumen, cuando los animales son privados de alimentos, los niveles de leptina disminuyen, la actividad de las neuronas productoras de POMC se reduce y la actividad de las neuronas productoras de PRAg aumenta, lo que genera una merma en la señalización del RMC4. En consecuencia, aumenta la ingesta de alimentos y disminuye el gasto energético.

Mediadores posteriores de los efectos del RMC4

Se ha sugerido que el factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC), la hormona liberadora de corticotrofina (CRH), la hormona liberadora de tirotrofina (TRH), la hormona concentradora de melanina (HCM) y las orexinas estarían involucrados en la activación del RMC4.

El bloqueo de la señalización del RMC4 en ratones Ay o knockout para Rmc4 indujo una reducción en la expresión del ARNm del FNDC en el hipotálamo ventromedial. In vivo, la administración ICV de un anticuerpo anti-FNDC bloquea el efecto anoréxico del MK1 (un agonista selectivo del RMC4) administrado periféricamente. Según el autor, estos datos demuestran que se requiere la liberación hipotalámica del FNDC, inducida por la activación del RMC4, para que el RMC4 pueda ejercer su efecto en la ingesta de alimentos.

Otro mediador potencial de la acción del RMC4 es el factor SIM1, requerido para el desarrollo del NPV. La mutación heterocigota de este factor es una causa de obesidad monogénica en seres humanos. Los ratones knockout para Sim1 presentan hiperfagia, pero un gasto energético normal, lo que resulta en la obesidad de comienzo temprano, junto con un mayor crecimiento lineal, hiperinsulinemia e hiperleptinemia. El tratamiento con el MTII aumenta la expresión hipotalámica del SIM1. Los ratones knockout para Sim1 heterocigotos, con un número similar de neuronas del NPV en comparación con los ratones salvajes, tienen una menor respuesta anoréxica al MTII a pesar del aumento normal en su gasto energético. Los ratones transgénicos que sobreexpresan el SIM1 humano son resistentes a la obesidad inducida por la dieta mediante una reducción en la ingesta de alimentos, a pesar de no presentar cambios en el gasto energético. Cuando el RMC4 es reactivado en las neuronas productoras de SIM1 en el NPV de los ratones knockout para Rmc4, la hiperfagia se corrige completamente. De acuerdo con el autor, estos datos sugieren que el SIM1 media la acción del RMC4 en el control de la ingesta de alimentos, pero no en el gasto energético.

B) Caquexia

La caquexia es la pérdida de masa corporal por enfermedades crónicas y es un factor de pronóstico importante para la morbilidad y la mortalidad de estas enfermedades. Se ha observado que el antagonismo del RMC4 alivia la caquexia en diferentes modelos. Un grupo de investigadores demostró que un agonista inverso del RMC4 podía alcanzar el SNC luego de la administración subcutánea y reducir la pérdida de peso inducida por el tumor colorrectal CT26. Los antagonistas del RMC4 tienen potencial como agentes terapéuticos para el tratamiento de la caquexia asociada con diversas enfermedades crónicas y estados inflamatorios.

C) Función cardiovascular

El RMC4 se expresa en el núcleo del tracto solitario, una región que cumple un papel importante en la regulación cardiovascular. La activación del RMC4 aumenta la presión arterial a pesar de la disminución en la ingesta de alimentos, mientras que la inhibición del RMC4 induce un incremento de peso importante sin aumentar la presión arterial. Los estudios clínicos en seres humanos han demostrado que los pacientes con haploinsuficiencia del RMC4 son obesos, pero que la incidencia de hipertensión es significativamente más baja en estos pacientes en comparación con los sujetos control con un grado de obesidad similar. Estos datos sugieren que, si bien el uso de agonistas del RMC4 es un enfoque terapéutico prometedor para el tratamiento de la obesidad, aún no se ha definido si los agonistas del RMC4 pueden ofrecer ventajas respecto a otros agentes utilizados para la supresión del apetito.

D) Homeostasis de la glucosa y los lípidos

En los roedores, el RMC4 regula la homeostasis de la glucosa y la sensibilidad a la insulina, independientemente de sus efectos sobre la ingesta de alimentos y el peso corporal. En ratones knockout para Rmc4, jóvenes y de bajo peso, el nivel plasmático de insulina ya se encuentra aumentado y la intolerancia a la insulina se presenta antes del comienzo de la hiperfagia o la obesidad detectable. Se observó que la administración central de MTII inhibe la liberación basal y mejora la sensibilidad a la insulina, de forma dependiente de la dosis, en una serie de modelos en animales.

E) Reproducción y función sexual

Varios estudios sugirieron que el RMC4 también está implicado en la modulación de la función reproductiva. Si bien los ratones knockout para Rmc4 son fértiles, las hembras presentan un envejecimiento reproductivo avanzado. Los ratones macho knockout para Rmc4 tienen disfunción eréctil que puede ser corregida con ejercicio, lo que sugiere que la disfunción reproductiva podría ser debido a la obesidad.

Farmacología del RMC4

El RMC4 se puede acoplar a las tres clases principales de proteínas G (G, Gi/o, y Gq), puede modificar los niveles de segundos mensajeros (como el AMPc y el calcio) y puede activar a las proteína quinasas activadas por mitógenos (MAPK).

El SHU9119 bloquea la internalización estimulada por la HEM, mientras que el PRAg induce la asociación del RMC4 con las arrestinas beta y la internalización posterior. Por lo tanto, el PRAg no solo actúa como un agonista inverso, sino que también reduce la cantidad de moléculas del RMC4 en la superficie celular que están accesibles a los agonistas. En los experimentos de cotransfección, se observó que los receptores mutantes retenidos intracelularmente se dimerizan con los receptores salvajes, ejerciendo una actividad negativa dominante.

Fisiopatología del RMC4: mutaciones naturales en el RMC4 y clasificación de los mutantes

Se han identificado más de 150 mutaciones diferentes a partir de cohortes de pacientes de diferentes orígenes étnicos. Si bien se ha determinado que el nivel de expresión del RMC4 es importante para mantener la homeostasis energética, aún no se han identificado mutaciones en la región del promotor que regula la expresión del RMC4. En general, los defectos en la transcripción del RMC4 podrían no ser una causa principal de obesidad de comienzo temprano.

Si bien hay algunos sujetos homocigotos para las mutaciones del RMC4, la gran mayoría de los sujetos son heterocigotos. Debido a que no todos los pacientes con mutaciones en el RMC4 son obesos, un grupo de investigadores sugirió que el mecanismo más apropiado para el tipo de herencia podría ser la codominancia con modulación de la expresión y penetrancia del fenotipo. Los pacientes con deficiencias en el RMC4 son hiperfágicos y el grado de hiperfagia se correlaciona con la actividad residual del receptor. Los pacientes homocigotos para las mutaciones del RMC4 tienen una obesidad más grave que los pacientes heterocigotos.

La identificación de una variante del RMC4 en un paciente obeso no prueba, necesariamente, que la mutación es la causa de la obesidad. Otros datos, como la cosegregación de la mutación, proporcionan un apoyo adicional para determinar un papel causal de la mutación en la obesidad.

Según el autor, las mutaciones del RMC4 podrían clasificarse en: I: mutaciones nulas. Debido a un defecto en la síntesis y a una aceleración en la degradación de proteínas, los niveles del receptor se reducen; II: mutantes retenidos intracelularmente, probablemente en el retículo endoplasmático, debido a un mal plegamiento que es detectado por el sistema de control de calidad de la célula; III: mutantes defectuosos en la unión al ligando; IV: mutantes defectuosos en la señalización. Estos mutantes son transportados a la superficie celular, se unen al ligando, pero son deficientes en la señalización estimulada por los agonistas, con una eficacia y potencia disminuida; V: variantes con un defecto desconocido. Estas variantes tienen una expresión en la superficie celular, una unión al ligando y una señalización normal. Se desconoce si estas variantes causan un desequilibrio energético y cómo lo hacen.

Repercusiones terapéuticas

Los mutantes de la clase I, pueden ser corregidos con los antibióticos aminoglucósidos mediante la disminución de la fidelidad codón y anticodón, lo que genera el salteo de la lectura del codón de finalización prematuro. Se puede probar la capacidad de los agentes sintéticos para corregir las mutaciones de las clases III y IV, ya que estos receptores mutantes se expresan en la superficie celular, pero no pueden unirse o responder a los ligandos endógenos. Algunos de estos agentes sintéticos podrían unirse a residuos diferentes respecto de los ligandos endógenos y, por lo tanto, activar algunos de los receptores mutantes. En el caso de los mutantes de la clase II, el autor ha observado que un ligando pequeño, que puede atravesar la membrana plasmática y del retículo endoplasmático, podría actuar como proteína chaperona farmacológica y corregir el defecto en el plegado de los receptores mutantes.

Conclusiones

Diversos enfoques (como la localización anatómica, la administración farmacológica y el desarrollo de nuevos péptidos y pequeñas moléculas agonistas y antagonistas) están dirigidos al esclarecimiento de las funciones del RMC4 (como la homeostasis energética, la caquexia, la función cardiovascular, la homeostasis de la glucosa y los lípidos, la reproducción sexual). Si bien se han identificado numerosas mutaciones del RMC4 en los seres humanos, aún no se han producido modelos en animales con estas mutaciones, que podrían ser importantes para la evaluación preclínica de los ligandos que son capaces de corregir los defectos celulares. Se ha destacado que el RMC4 puede mejorar la desregulación en la homeostasis de los lípidos y la glucosa, entre otras comorbilidades. Por lo tanto, este receptor tiene un gran potencial para el tratamiento del síndrome metabólico.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica