Papel del Rimonabant en el Tratamiento de Pacientes con Sobrepeso u Obesidad y Diabetes Tipo 2

• AUTOR: Scheen A, Finer N, Van Gaal L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Efficacy and Tolerability of Rimonabant in Overweight or Obese Patients with Type 2 Diabetes: A Randomised Controlled Study
• CITA: Lancet 368(9548):1660-1672, Nov 2006
• MICRO: Rimonabant (20 mg/d) junto con dieta y ejercicio mejora el control glucémico y reduce el número de factores de riesgo metabólicos y cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 con sobrepeso u obesidad.

Introducción

La diabetes tipo 2 (DBT2) suele coexistir con otros factores de riesgo cardiovasculares (CV) y metabólicos, como obesidad abdominal, baja concentración de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc), hipertrigliceridemia e hipertensión arterial y es considerada un equivalente de enfermedad CV. Por lo tanto, para el tratamiento de la DBT2 es fundamental el control de estos múltiples factores. La presencia de sobrepeso y, en especial, de obesidad abdominal, aumenta el riesgo de DBT2 y de enfermedad CV. No obstante, las personas con DBT suelen tener mayor dificultad para perder peso y mayor predisposición al aumento ponderal asociado con la mayoría de las medicaciones antidiabéticas.

El sistema endocannabinoide parece modular la homeostasis energética y el metabolismo hidrocarbonado y lipídico, tanto mediante efectos orexígenos centrales como por efectos metabólicos periféricos en el tejido adiposo, hígado y músculo esquelético. Este sistema incluye al receptor cannabinoide tipo 1 y los ligandos endógenos derivados de lípidos. Los pacientes con DBT2 con obesidad e hiperglucemia presentan, respectivamente, concentraciones más elevadas de endocannabinoides en la grasa visceral o en el suero en comparación con los individuos controles. En pacientes con sobrepeso u obesidad sin DBT, la administración de 20 mg/d de rimonabant (bloqueante selectivo de los receptores cannabinoides tipo 1) se asocia con pérdida sustancial de peso, reducción de la circunferencia de la cintura (CC; un marcador clave de la adiposidad intraabdominal) y mejoría de múltiples factores de riesgo CV y metabólicos. Parte de la mejoría a nivel metabólico podría atribuirse al incremento moderado, pero significativo, de los niveles plasmáticos de adiponectina.

El presente estudio (RIO-Diabetes), multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego tuvo por objetivo evaluar la eficacia y seguridad del rimonabant en combinación con dieta levemente hipocalórica y actividad física en pacientes con DBT2 con sobrepeso u obesidad que habían recibido monoterapia con metformina o sulfinilureas.

Métodos

El estudio se llevó a cabo en 159 centros en 11 países de Europa, Norteamérica y América del Sur entre 2001 y 2004. Los participantes fueron pacientes con DBT2 entre los 18 y 70 años que habían recibido monoterapia con metformina o una sulfonilurea por al menos 6 meses (dosis estable ≥ 3 meses), pero que continuaban con control glucémico inadecuado.

Los criterios de inclusión abarcaron índice de masa corporal entre 27 y 40 kg/m2, hemoglobina glicosilada (HbA1c) entre 6.5% y 10% y glucemia en ayunas (GA) entre 5.55 y 15.04 mmol/l. Fueron excluidos los individuos con peso inestable, complicaciones microvasculares y macrovasculares graves de la DBT, presión sistólica > 160 mm Hg o presión diastólica > 95 mm Hg, mujeres embarazas o en período de lactancia, empleo de drogas para tratamiento de la obesidad en los últimos 3 meses o fármacos con efecto sobre el peso corporal (antidepresivos). Un total de 1 047 pacientes con DBT2 con sobrepeso u obesidad con valores de HbA1c entre 6.5% y 10% (media 7.3%) en tratamiento con metformina o sulfonilurea fueron asignados a dieta hipocalórica leve e incremento de la actividad física y asignados al azar a placebo (n = 348), 5 mg/d (n = 360) o 20 mg/d de rimonabant (n = 339) durante 1 año.

La resistencia a la insulina (RI) se calculó mediante el modelo homeostático HOMA-RI. El diagnóstico de síndrome metabólico (SM) se realizó de acuerdo con los criterios del National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III). El criterio principal de valoración fue la modificación del peso respecto del inicio luego de 1 año de tratamiento. Los criterios de valoración secundarios fueron las modificaciones de HbA1c, HDLc, triglicéridos, GA, insulinemia en ayunas, proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP [high-sensibility C-reactive protein]), leptinemia, prevalencia de SM, CC y presión arterial. También se aplicó el cuestionario de salud SF36 y una escala de satisfacción del paciente. Los participantes completaron el cuestionario para evaluar la calidad de vida al inicio y cada 3 meses. La conducta alimentaria se estudió por una escala visual analógica.

Resultados

Quinientos trece hombres y 532 mujeres fueron asignados aleatoriamente a tratamiento a doble ciego. En total, 692 pacientes completaron el seguimiento de 1 año. Dos sujetos aleatorizados no recibieron tratamiento y 11 pacientes fueron excluidos de los análisis de peso. Las características iniciales fueron similares en los tres grupos, excepto el tabaquismo (p = 0.02) y la trigliceridemia (p = 0.03), que resultaron levemente inferiores en el grupo que recibió 20 mg/d de rimonabant. Al inicio, los valores promedio fuero los siguientes: peso, 96.3 kg; CC, 109 cm; HbA1c, 7.3%; GA, 8.3 mmol/l: y prevalencia de SM, 79%. Alcanzaron una adhesión a la droga  80%, el 99.4% de los pacientes que recibieron placebo, el 98.9% de los tratados con 5 mg/d de rimonabant y el 99.1% de los asignados a 20 mg/d de este último.

La pérdida de peso fue significativamente mayor con ambas dosis de rimonabant respecto del placebo, independientemente de la edad o el sexo. Las cifras fueron las siguientes: placebo, -1.4 kg (desvío estándar [DE] 3.6); 5 mg/d de rimonabant, -2.3 kg (DE: 4.2), p = 0.01 vs. placebo; y 20 mg/d de rimonabant, -5.3 kg (DE: 5.2), p < 0.0001 vs. placebo. El número de pacientes que alcanzó una pérdida de peso  5% y  10% fue significativamente mayor con rimonabant en comparación con el placebo. La CC fue significativamente inferior con la droga en estudio que con placebo. Los niveles de HbA1c fueron sustancialmente más bajos con rimonabant que con placebo y el tratamiento con metformina o sulfonilureas no afectó estos niveles. Un mayor número de pacientes en el grupo que recibió 20 mg/d de rimonabant alcanzó la meta de HbA1c < 6.5% y < 7% frente a placebo (p < 0.0001). Los efectos de 20 mg/d de rimonabant sobre la HbA1c fueron el doble de lo atribuible a la pérdida de peso en sí, y más pacientes de este grupo requirieron un ajuste descendente de la medicación antidiabética en comparación con placebo. En el mismo grupo, la mejoría de la GA y HOMA-RI fue significativamente mayor frente a placebo; lo mismo sucedió con los niveles de HDLc, trigliceridemia y colesterol no-HDL, con menor prevalencia de SM luego de 1 año. El efecto residual sobre la concentración de triglicéridos luego del ajuste por pérdida de peso fue del 36% (no significativo). Por su parte, la presión sistólica supina fue inferior con rimonabant en comparación con el placebo, aunque el efecto residual luego del ajuste por pérdida de peso fue del 48% (no significativo). La prevalencia de hipertensión no difirió entre los grupos después de 1 año.

La disminución de los niveles de hsCRP fue significativamente mayor en el grupo que recibió 20 mg/d de rimonabant que en el tratado con placebo. Los niveles de leptina (marcador de masa grasa) también fueron sustancialmente inferiores en el primer grupo. Los pacientes tratados con 20 mg/d de rimonabant refirieron significativamente menor apetito, mayor facilidad para seguir la dieta y menor deseo de alimentos grasos y dulces que aquellos sujetos que recibieron placebo. Además, se observó una mejoría superior del funcionamiento físico y de la calidad de vida con 20 mg/d de la droga que con placebo, con elevada satisfacción por parte de los pacientes.

Los eventos adversos más frecuentes con el tratamiento con rimonabant (en  5% de los pacientes) incluyeron náuseas, diarrea, vómitos, mareos, hipoglucemia, fatiga y ansiedad; todos de intensidad leve o moderada y de carácter transitorio y autolimitado. La hipoglucemia fue más frecuente en pacientes tratados con sulfonilureas en el grupo que recibió 20 mg/d de rimonabant. La interrupción del tratamiento por eventos adversos fue más frecuente en ambos grupos de rimonabant respecto del que recibió placebo; en el grupo tratado con la dosis más alta, estos eventos abarcaron trastornos depresivos, náuseas y mareos. No se observaron efectos adversos graves asociados con trastornos psiquiátricos en ninguno de los grupos tratados con rimonabant.

Discusión

El hallazgo principal del estudio RIO-Diabetes señaló que la administración de 20 mg/d de rimonabant durante 1 año redujo significativamente el peso, la CC y los niveles de HbA1c, y mejoró factores de riesgo CV y metabólicos en pacientes con DBT2 con sobrepeso u obesidad con inadecuado control glucémico previo con metformina o sulfonilureas. Estos resultados permiten extender hallazgos previos en pacientes con sobrepeso u obesidad sin DBT a aquellos con DBT2. Esta población suele presentar resistencia a la pérdida de peso, sobreactividad del sistema endocannabinoide e incremento del riesgo CV, con la obesidad como factor de riesgo adicional independiente.

El tratamiento con 20 mg/d de rimonabant permitió que un mayor número de pacientes con monoterapia previa con metformina o sulfonilureas pudiera alcanzar la meta de HbA1c. Cada reducción del 1% de este parámetro se asoció con disminución del 21% del riesgo de cualquier criterio de valoración relacionado con la DBT. Por lo tanto, la reducción del 0.7% de HbA1c con 20 mg/d de rimonabant es clínicamente relevante. Este fármaco en dosis de 20 mg/d mejoró la dislipidemia aterogénica y redujo la presión sistólica, la prevalencia de SM y los niveles de hsCRP en pacientes con DBT; este último es un predictor moderado de enfermedad CV. Los efectos de 20 mg/d de rimonabant sobre la disminución de los niveles de HDLc y HbA1c fueron independientes de la pérdida de peso, y estuvieron relacionados con los efectos metabólicos periféricos de la droga. Además, este fármaco incrementa la secreción de adiponectina, cuyos niveles plasmáticos presentan correlación positiva con la sensibilidad a la insulina y son inferiores en pacientes obesos y con DBT2 respecto de individuos sanos. Para mejorar el control glucémico sólo se requiere una pérdida moderada de peso (5% a 10%); no obstante, la mayoría de las medicaciones antidiabéticas se asocian con aumento ponderal, especialmente las sulfonilureas, tiazolidinedionas y la insulina.

En el presente estudio, después de 1 año, los pacientes tratados con 20 mg/d de rimonabant presentaron una pérdida promedio de peso de 6.1 kg. La pérdida de peso con sustracción del placebo fue de 3.9 kg. Este trabajo muestra mayor pérdida de peso y reducción de HbA1c que lo informado en metaanálisis recientes de sibutramina y orlistat en pacientes con DBT2. En general, el rimonabant fue bien tolerado y la incidencia de eventos adversos que condujeron a la interrupción del tratamiento fue levemente mayor en el grupo tratado con 20 mg/d, principalmente debido a trastornos depresivos, náuseas y mareos.

En conclusión, señalan los autores, el uso de rimonabant en dosis de 20 mg/d, combinado con dieta y ejercicio, puede reducir el peso corporal y mejorar la HbA1c junto con varios factores de riesgo CV y metabólicos en pacientes con DBT2 con sobrepeso u obesidad, los cuales presentan control glucémico previo inadecuado con la monoterapia con metformina o sulfonilureas.

Especialidad: Bibliografía