Paracetamol de Liberación Prolongada frente a Rofecoxib en la Osteoartritis de Rodilla

• TITULO : Paracetamol de Liberación Prolongada frente a Rofecoxib en la Osteoartritis de Rodilla
• AUTOR : Schnitzer T, Tesser J, Cooper K, Altman R
• TITULO ORIGINAL : A 4-Week Randomized Study of Acetaminophen Extended-Release vs Rofecoxib in Knee Osteoarthritis
• CITA : Osteoarthritis and Cartilage 17(1):1-7, Ene 2009
• MICRO : El paracetamol de liberación prolongada no resulta inferior al rofecoxib en dosis de 12.5 mg/d para el tratamiento del dolor en la osteoartritis de rodilla.

Introducción

A pesar de los mayores conocimientos acerca de la artrosis (AO), su tratamiento continúa siendo un desafío. Los tratamientos no farmacológicos incluyen el ejercicio y el uso de ortesis, pero no suelen ser lo suficientemente eficaces para reducir el dolor, por lo que debe recurrirse al tratamiento farmacológico. Como la AO es más frecuente en los pacientes de mayor edad, que suelen presentar más comorbilidades, la elección de un analgésico se torna problemática. Este tipo de pacientes también tiene mayor riesgo de hemorragias gastrointestinales (GI) secundarias a los antiinflamatorios no esteroides (AINE), lo cual ha llevado a la investigación de nuevos analgésicos con menor incidencia de efectos adversos GI. En 1999 se introdujeron en el mercado los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), cuyo efecto analgésico es equivalente al de los AINE tradicionales, pero con tasas significativamente menores de úlceras GI y complicaciones relacionadas. En los pacientes medicados crónicamente con AINE y con riesgo elevado de complicaciones GI sería de utilidad el agregado de misoprostol o inhibidores de la bomba de protones.

Los AINE tradicionales se han asociado con la aparición de edema periférico, insuficiencia cardíaca congestiva y aumentos de la presión arterial. Datos recientes indican que los COX-2 se relacionarían con mayor riesgo de infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular (ACV), alteración de la función renal y arritmias. Todo esto derivó en investigaciones del riesgo cardiovascular, no sólo en relación con los inhibidores de la COX-2 sino con los AINE en general. Un reciente metanálisis de estudios aleatorizados y controlados sobre los inhibidores de la COX-2 confirmó el aumento del riesgo cardiovascular frente al placebo. Este aumento fue similar al observado con los AINE tradicionales, salvo el naproxeno, de riesgo similar al del placebo. Se desconocen los mecanismos involucrados en esta relación.

Una alternativa atractiva a los AINE para los pacientes con mayor riesgo de complicaciones es el paracetamol, el cual no se asoció con efectos adversos GI o cardiovasculares en diversos estudios aleatorizados. El American College of Reumathology (ACR) lo ha recomendado como tratamiento de primera línea para el dolor en la AO. Recientemente se ha elaborado un preparado de liberación prolongada (LP) que permite una dosificación menos frecuente y ha demostrado eficacia en el tratamiento de la AO de rodilla.

Hay pocos estudios que comparen los AINE con el paracetamol y los resultados no han sido concluyentes; tampoco se ha realizado una comparación entre el paracetamol LP e inhibidores de la COX-2. Los autores han diseñado el presente trabajo, de 4 semanas de duración, para comparar la eficacia y la seguridad del paracetamol LP (3 veces/día) con 2 dosis estándar de rofecoxib (12.5 mg/día y 25 mg/día) en el tratamiento del dolor por AO de rodilla.

Pacientes y métodos

El estudio, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, realizado en 23 centros estadounidenses entre el 15 de octubre de 1999 y el 27 de octubre de 2000, comparó el resultado del tratamiento con paracetamol LP o rofecoxib en la AO de rodilla.

Los criterios de inclusión comprendieron edad > 40 años y diagnóstico de AO idiopática de rodilla sintomática de al menos 6 meses de evolución, con dolor moderado y requerimiento de analgésicos o AINE, 3 o más días por semana durante al menos 3 meses. Los participantes debían cumplir con al menos 2 de los 5 criterios de AO idiopática de rodilla establecidos por el ACR, además de presentar manifestaciones radiológicas, pruebas de laboratorio con resultados normales, clase funcional del ACR I o II y antecedentes de respuesta positiva al uso regular de analgésicos o AINE contra el dolor. También debían haber presentado al menos dolor moderado al pedirles que evaluaran el máximo dolor experimentado en una escala de 5 puntos durante un período de 24 horas. Las mujeres debían usar un método anticonceptivo eficaz, tener una prueba de embarazo negativa y no estar amamantando.

Los criterios de exclusión fueron los antecedentes de cirugía, trauma o artroscopia de la articulación en estudio en los 12 meses previos; cualquier otro tipo de artritis; neoplasias activas; cualquier enfermedad activa GI, cardiovascular, renal, hepática, neurológica o psiquiátrica; uso de anticomiciales, sedantes o antidepresivos en los 3 meses anteriores; uso de glucosamina o condroitín sulfato o ácido hialurónico en los 6 meses previos; uso de corticoides intraarticulares o por vía oral en los 2 meses previos; y requerimiento de medicaciones concomitantes que pudieran confundir la evaluación de la eficacia de los fármacos en estudio (paracetamol, aspirina, AINE, medicamentos de venta libre con analgésicos, analgésicos narcóticos, preparaciones herbales con posibles efectos analgésicos y analgésicos tópicos).

En la visita inicial se realizó examen físico, análisis de laboratorio y evaluación de la rodilla. Los pacientes completaron los índices de Western Ontario y McMaster University (WOMAC) con una escala visual analógica para valorar el dolor, la rigidez y la funcionalidad. Los que fueron seleccionados completaron un período de reposo farmacológico durante el cual se les prohibió tomar los medicamentos habituales contra la AO hasta pasar 5 vidas medias antes de la aleatorización (entre 3 y 5 días de acuerdo con el medicamento). La inclusión de los participantes se limitó a aquellos seleccionados que presentaron reagudización de la AO, definida como el aumento del 20% al 80% en las escalas de dolor de WOMAC respecto de la visita inicial. Se excluyó a los que presentaron signos de inflamación activa en la articulación en estudio (eritema, calor o derrame articular).

Los pacientes fueron asignados a recibir paracetamol LP 3 900 mg/día (1 300 mg c/8 horas), rofecoxib 12.5 mg/día o rofecoxib 25 mg/día, durante 4 semanas.

Las visitas de control se realizaron a la semana, a las 2 y a las 4 semanas. En cada una se examinó la articulación, y se controló el peso, la presión arterial, la adhesión al tratamiento y el requerimiento de analgésicos adicionales. Tanto los investigadores como los pacientes registraron su impresión sobre la respuesta al tratamiento, mediante la siguiente escala: 0 = pobre y 4 = excelente. Cada paciente completó el índice de WOMAC para evaluar el dolor, la rigidez y la funcionalidad. Al completar el estudio los investigadores brindaron su impresión global de la respuesta terapéutica y los pacientes, su impresión general del fármaco en estudio.

Los criterios principales de eficacia fueron el cambio en la subescala del dolor de WOMAC a las 4 semanas. Los criterios secundarios fueron los cambios a la semana y a las 2 semanas; el cambio en la subescala de rigidez y funcionalidad a la semana, a las 2 y a las 4 semanas; la impresión de los investigadores respecto de la respuesta terapéutica y la de los pacientes del efecto analgésico a la semana, a las 2 y a las 4 semanas; y la impresión global de los investigadores y de los pacientes a las 4 semanas. Los efectos adversos (EA) se registraron a partir de los signos y síntomas informados por los pacientes u observados por los investigadores.

Resultados

De los 403 pacientes incluidos, 136 fueron asignados a recibir paracetamol LP, 138 rofecoxib 12.5 mg/día y 129 rofecoxib 25 mg/día. En total, 56 personas (13.9%) se retiraron del estudio, en número similar en todos los grupos. No había diferencias significativas entre los grupos en cuanto a las características iniciales de la población con intención de tratar. La media de edad era de 59.8 años y el 37.5% eran varones. El 56% de los tratados con paracetamol LP, el 55% de los tratados con rofecoxib 12.5 mg/día y el 52% de los tratados con rofecoxib 25 mg/día tuvieron una adhesión al tratamiento del 100%, y dicha adhesión fue de al menos 80% en el 98%, 99% y 98%, respectivamente.

En cuanto al tratamiento del dolor por AO de rodilla, el paracetamol LP no fue terapéuticamente inferior al rofecoxib 12.5 mg/día, pero no pudo demostrarse la no inferioridad respecto del rofecoxib 25 mg/día.

En relación con el cambio en los índices de WOMAC referidos a la funcionalidad y la rigidez, el paracetamol LP no resultó inferior al rofecoxib 12.5 mg/día, pero no pudo establecerse la no inferioridad respecto del rofecoxib 25 mg/día.

Todos los fármacos evaluados fueron bien tolerados, sin diferencias significativas en cuanto a la naturaleza o gravedad de los EA entre los distintos grupos de tratamiento. En cifras absolutas hubo más EA en el grupo con paracetamol LP. Un paciente con dicho tratamiento y 3 del grupo con rofecoxib 12.5 mg/día presentaron EA graves. En el primer caso se trató de edema laríngeo, considerado como posiblemente relacionado con el fármaco en estudio; 2 de los EA asociados con rofecoxib 12.5 mg/día fueron IM que no se consideraron vinculados con el fármaco. No hubo IM ni ACV en los otros grupos.

Discusión

Este trabajo demostró la no inferioridad del paracetamol LP en dosis de 3 900 mg/día frente al rofecoxib 12.5 mg/día en el alivio del dolor de la AO de rodilla de acuerdo con los puntajes de la subescala de WOMAC para dolor. Los criterios secundarios de eficacia se comportaron de manera similar y quedó establecida la no inferioridad de la dosis de 3 900 mg/día del paracetamol LP frente al rofecoxib 12.5 mg/día en relación con la rigidez y la funcionalidad. La no inferioridad respecto del rofecoxib 25 mg/día no pudo demostrarse en caso alguno. Los EA fueron similares en todos los grupos de tratamiento y ambos fármacos fueron bien tolerados.

Diversas entidades recomiendan el paracetamol como tratamiento de elección para el dolor en la AO. Una revisión de 2006 señaló una modesta mejoría del dolor con este agente en relación con el placebo. La preparación de LP podría, además, mejorar la adhesión al tratamiento y mantendría los niveles sanguíneos del fármaco más estables.

En un estudio de 12 semanas de duración, el paracetamol LP en dosis de 1 300 mg, 3 veces/día, logró un adecuado control del dolor en la AO de rodilla y cadera en comparación con el placebo. En cambio, otros trabajos anteriores indicaron mejor respuesta con AINE; uno de ellos encontró mayor alivio con rofecoxib 12.5 mg/día y 25 mg/día, a diferencia del presente trabajo, que informa la no inferioridad del paracetamol LP frente al rofecoxib 12.5 mg, pero no frente a la dosis de 25 mg. Los estudios que compararon paracetamol con ibuprofeno (1 200 mg/día) o naproxeno (750 mg/día) no hallaron diferencias en la eficacia analgésica.

Si bien este trabajo fue de corta duración, se observaron pocos EA. En cuanto a la preocupación por los efectos del paracetamol sobre el hígado, se menciona una revisión retrospectiva que incluyó a 1 530 pacientes medicados con dosis de entre 1 950 y 4 000 mg/día durante 12 meses, en la que sólo se vieron elevaciones leves y transitorias de las transaminasas; no se detectaron mayores riesgos de hemorragias GI, eventos cardiovasculares o deterioro de la función renal. Aunque la sobredosis de paracetamol puede producir hepatotoxicidad, es el fármaco de elección en los pacientes con insuficiencia hepática o renal con requerimiento de analgesia para dolor leve a moderado. En el estudio aquí presentado no se detectaron alteraciones hepáticas.

Como limitaciones los autores reconocen la falta de un grupo control con placebo, pero mencionan un trabajo anterior que ya demostró la superioridad del paracetamol frente al placebo, incluso desde la cuarta semana. Tampoco se controlaron los niveles de enzimas hepáticas, ya que contaban con los datos de los estudios mencionados anteriormente a este respecto. La exclusión de los pacientes con inflamación articular activa luego del período de reposo farmacológico limita la generalización de los resultados. Por último, señalan que no se evaluó la eficacia del tratamiento combinado (sistémico más local).

Concluyen que el paracetamol LP, en dosis de 3 900 mg/día, presentó buena tolerabilidad y demostró ser no inferior respecto del rofecoxib 12.5 mg/día, aunque no del rofecoxib 25 mg/día, para el tratamiento del dolor leve a moderado de la AO de rodilla. Los EA digestivos y cardiovasculares asociados con los AINE tradicionales y los inhibidores de la COX-2 obligan a una revisión de sus riesgos y beneficios, y a evaluar una alternativa analgésica más segura, como el paracetamol LP en los pacientes con las características de la población analizada.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Traumatología