Parámetros Farmacocinéticos y Farmacodinámicos de los Corticosteroides y su Relación con la Seguridad y la Eficacia

• AUTOR : Derendorf H
• TITULO ORIGINAL : Corticosteroid Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Parameters and Their Relationship to Safety and Efficacy
• CITA : Allergy and Asthma Proceedings 26(5):327-335, Sep 2005
• MICRO : Aunque todos los corticoides inhalados ejercen su acción a través del mismo mecanismo existen diferencias considerables, particularmente en términos de seguridad, atribuibles a las distintas propiedades farmacocinéticas de los diferentes agentes.

Introducción

El asma es una enfermedad crónica de las vías aéreas. Histológicamente se observan infiltrados de linfocitos T activados, eosinófilos y células cebadas; hay secreción de citoquinas, espesamiento de moco e hiperplasia de músculo liso. Los corticoides inhalados representan actualmente la terapia de primera línea en pacientes con asma. Estas drogas, mediante su unión a receptores de esteroides, inhiben la producción de muchas citoquinas inflamatorias, quimiocinas, enzimas y moléculas de adhesión. Clínicamente estos efectos se traducen en una mejoría de la función respiratoria y menor índice de exacerbaciones e internaciones. Secundariamente hay mejoría de la calidad de vida. Por su parte, el control adecuado del asma disminuye el riesgo de daño irreversible de la vía aérea y se considera que desciende el índice de mortalidad.

Todos los efectos que ejercen los corticoides inhalados (CI) están mediados a través de su unión al mismo receptor, distribuido ampliamente en el organismo, fenómeno que explica la aparición de manifestaciones adversas locales y sistémicas. Sin embargo, aunque en las acciones farmacológicas intervienen iguales mecanismos desencadenados por la unión al mismo receptor, existen diferencias en el perfil de seguridad, atribuibles a las distintas propiedades farmacocinéticas de los CI. De hecho, según el agente y el sistema de liberación, se estima que entre el 16% y el 39% de la dosis del CI administrada llega al pulmón, donde es farmacológicamente activo y desde donde pasa luego a la circulación sistémica. Además, la porción deglutida también ejerce acción sistémica; debido a que ésta es la que se asocia con los efectos adversos, se prefieren los CI con la menor biodisponibilidad oral posible.

El CI óptimo es aquel que posee elevada actividad pulmonar, eficacia prolongada y efectos adversos mínimos. Desde el punto de vista farmacocinético, el depósito elevado de la droga en pulmones, la baja biodisponibilidad oral, la depuración sistémica rápida y la elevada unión a proteínas del plasma son algunos de los requisitos necesarios para garantizar un mejor perfil de seguridad. Además, los fármacos que se administran en forma de prodrogas y que requieren la activación pulmonar también son más seguros.

CI actualmente disponibles

Los corticoides disponibles en la actualidad son acetonida de triamcinolona, budesonida, flunisolida, dipropionato de beclometasona y propionato de fluticasona. La budesonida y el propionato de fluticasona son, sin embargo, los que más se indican. Los agentes más nuevos incluyen ciclesonida (CIC) y furoato de mometasona, cuyas estructuras químicas son en gran parte responsables de las diferencias en las propiedades físicas y farmacocinéticas. El sitio para activación del receptor de glucocorticoides incluye un grupo hidroxilo libre en C-21 o un grupo con sulfuro, tal como ocurre con el propionato de fluticasona. El dipropionato de beclometasona y la CIC tienen grupos ésteres en C-21 que evitan la unión al receptor; por ello estos agentes son prodrogas inactivas que deben primero ser activados por hidrólisis.

Potencia por el receptor

Los glucocorticoides con elevada afinidad por los receptores de esteroides se consideran farmacológicamente más potentes ya que producen la estimulación en concentraciones más bajas. La potencia siempre se expresa en comparación con la de dexametasona: el propionato de fluticasona tiene la mayor afinidad relativa por el receptor; le siguen 17-monopropionato de beclometasona, budesonida y dipropionato de beclometasona. Como se mencionó, la CIC se inhala como prodroga; una vez activada, el principio activo -desisobutiril-CIC (des-CIC)- tiene una afinidad relativa por el receptor algo más baja que la del 17-monopropionato de beclometasona y algo más alta que la de la budesonida.

Diseño del preparado

La mayoría de los CI se administran como drogas farmacológicamente activas, con excepción de la CIC y del dipropionato de beclometasona que se hidroliza parcialmente en los pulmones dando lugar a 17-monopropionato de beclometasona.

Biodisponibilidad

La concentración sistémica de la droga es el resultado de la cantidad de ésta que se absorbe por vía oral y pulmonar. Obviamente, el mejor perfil de eficacia y seguridad se obtiene con drogas con elevada biodisponibilidad pulmonar y baja biodisponibilidad oral. La absorción sistémica de los CI se torna menos importante con los dispositivos más eficaces de liberación pulmonar del fármaco. Por su parte, la biodisponibilidad oral varía para cada CI en particular. La absorción de la droga puede determinarse a partir de muestras de sangre seriadas o por la cantidad excretada en orina en 24 o 48 horas. Los estudios revelaron una biodisponibilidad oral para la budesonida cercana al 11%; con el resto oscila entre menos de 1% y 26%. El propionato de fluticasona y la CIC prácticamente carecen de biodisponibilidad oral (menos del 1%).

Varios factores, entre ellos las propiedades físicas del agente, el tamaño de las partículas, el sistema de liberación y la técnica de inhalación del enfermo, contribuyen con el depósito de droga en los pulmones. Un control adecuado de la enfermedad sólo se consigue cuando el CI llega a la vía aérea de gran calibre y de diámetro pequeño, ya que las anormalidades anatómicas e histológicas y la hiperreactividad se encuentran en todo el árbol bronquial. Además, la pequeña vía aérea es un sitio importante de obstrucción del flujo de aire porque cualquier obstrucción a dicho nivel genera rápidamente resistencia al flujo aéreo.

Cuando el dispositivo se emplea correctamente, el tipo de inhalador no es un aspecto tan trascendente en términos de depósito de la droga, en comparación con otros puntos, tales como el vehículo y el tamaño de las partículas. Las soluciones con hidrofluoroalcano (HFA) que reemplazan paulatinamente las de clorofluorocarbono (CFC) son superiores para asegurar que la droga llegue a la parte distal de los pulmones porque contienen un mayor porcentaje de partículas pequeñas en el aerosol. Por ejemplo, un estudio con dipropionato de beclometasona en ambas soluciones reveló que el 55% al 60% de la droga llegaba a los pulmones y que sólo el 30% se depositaba en orofaringe cuando se utilizaba HFA. En cambio, con el uso de preparados con CFC, los valores fueron de menos del 7% y del 90% al 94%, respectivamente. Además, la droga que se administra con HFA se distribuye más difusamente en los pulmones mientras que los preparados con CFC se depositan fundamentalmente en las vías aéreas centrales. Los mismos resultados se obtuvieron al evaluar voluntarios sanos o pacientes con asma leve.

El tamaño de las partículas o de las gotas de aerosol es otro determinante en la profundidad de penetración pulmonar y de la eficacia del fármaco. Probablemente el mayor tamaño eficaz sea un diámetro aerodinámico promedio de 3 a 5 µm; las partículas ultrafinas (por debajo de los 0.3 µm) también son útiles porque llegan a las partes más distales del pulmón.

Aunque existe la posibilidad de que las drogas con mayor biodisponibilidad pulmonar se acompañen de mayor absorción a través del lecho vascular del pulmón, los estudios más recientes por lo general no mostraron que los sistemas de liberación que se basan en HFA se asocien con mayor biodisponibilidad sistémica.

Depuración

Este parámetro indica la velocidad con la cual un compuesto se elimina por completo de un determinado compartimiento (por ejemplo, sangre; depuración: dosis/área bajo la curva). La depuración de un agente es por lo general constante y a menudo se compara con el flujo sanguíneo hepático. Un CI con una rápida depuración sistémica tiene menor posibilidad de producir efectos adversos. La elevada depuración de la CIC sugiere una rápida eliminación de la droga del organismo.

Conjugación con ácidos grasos

Es una reacción enzimática entre el corticoide y un ácido graso del pulmón y tejido aéreo. La formación de un conjugado de esta naturaleza se asocia con la formación de un depósito que libera lentamente la droga y que prolonga su acción farmacológica; por lo tanto se reducen las posibilidades de efectos adversos y es posible una mayor adherencia por parte del enfermo, ya que permite la aplicación en una única toma por día. La budesonida y la des-CIC forman conjugados con ésteres de ácidos grasos en el pulmón.

Vida media

Es el resultado del índice de depuración sistémica y del volumen de distribución. La vida media de eliminación es el tiempo que demora la concentración del fármaco en reducirse a la mitad. Luego de la administración intravenosa de propionato de fluticasona, la vida media de eliminación es de 7.8 horas, la mayor entre los CI; la budesonida en cambio tiene una vida media de eliminación de 2.8 horas. La des-CIC tiene una vida media de alrededor de 3.5 horas.

Unión a proteínas

La droga que se une a proteínas no ejerce acción farmacológica porque es incapaz de unirse al receptor de corticoides. El agente unido a proteínas puede considerarse una forma de almacenamiento ya que la unión es reversible. La unión rápida a proteínas del plasma puede ser un hecho beneficioso porque la baja concentración de droga libre en plasma mejora la relación entre el riesgo y el beneficio al disminuir la probabilidad de efectos adversos. La CIC es un CI con elevada capacidad de unión a las proteínas del plasma en comparación con otros corticoides de este tipo; la fracción libre de CIC y de des-CIC es inferior al 1%, casi 10 veces más baja respecto de otros CI. No obstante, las modificaciones en la unión a proteínas sólo rara vez se asocian con cambios en la concentración de la droga libre porque simultáneamente se producen alteraciones en la depuración; por lo tanto, no suelen ser clínicamente relevantes. Esto sólo ocurre con drogas de elevada extracción cuando se administran por vía parenteral; en este caso, el flujo sanguíneo hepático, la dosis, el intervalo entre dosis y la fracción de droga no unida intervienen en cierta medida en las propiedades farmacocinéticas del agente. En este caso, la unión a proteínas directamente influye en la cantidad de droga libre, tal como ocurre con los CI que tienen elevada depuración intrínseca.

Seguridad y efectos sistémicos

Los corticoides tópicos se crearon con la finalidad de maximizar los efectos locales en el sitio de aplicación (pulmones, nariz, piel, ojos, tracto gastrointestinal y articulaciones) con drogas que se absorben sólo mínimamente para evitar los efectos adversos sistémicos. Los principales efectos adversos que limitan la terapia oral crónica con estos fármacos incluyen la supresión endógena de cortisol y la resorción ósea.

Desde el punto de vista clínico, la función suprarrenal puede valorarse mediante la determinación del cortisol en suero, del cortisol libre en orina de 24 horas o con la prueba de estimulación con ACTH. Por su parte, la medición de osteocalcina, fosfatasa alcalina y carboxipeptidasa de procolágeno tipo 1 son marcadores útiles para conocer la formación de hueso, mientras que la concentración urinaria de péptidos con hidroxiprolina y de piridina refleja la resorción ósea. La velocidad de crecimiento de las piernas puede ser de utilidad para detectar deficiencia de hormona de crecimiento en niños pero habitualmente no es una prueba utilizada en la práctica diaria.

La valoración de la supresión del eje suprarrenal mediante el estudio de los niveles matutinos de cortisol es una determinación relativamente insensible y variable para identificar defectos sutiles. Por lo tanto se considera que la evaluación de la secreción basal de cortisol es el parámetro más sensible para conocer los efectos sistémicos de la droga. El perfil de cortisol sérico en 24 horas, por el contrario, se considera la prueba más confiable para conocer el índice de secreción suprarrenal. Se vio que el propionato de fluticasona se asocia con efectos relacionados con la dosis, sobre la supresión de cortisol, para dosis iguales o superiores a los 500 µg. En cambio, no se registraron efectos con dosis repetidas diarias de 640 µg de CIC.

Conclusiones

La eficacia clínica y la seguridad de los CI dependen en gran parte de las propiedades farmacocinéticas. Para que la terapia sea óptima, un CI debería tener elevada biodisponibilidad pulmonar en combinación con baja biodisponibilidad oral, rápida depuración sistémica y elevada unión a proteínas del plasma. Por último, es preferible que la droga se active en el pulmón para que se reduzcan las posibilidades de efectos adversos en la orofaringe.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neumonología