Parches Transdérmicos de Rotigotina

• AUTOR : Chung S, Asgharnejad M, Kim H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Switching from an Oral Dopamine Receptor Agonist to Rotigotine Transdermal Patch: A Review of Clinical Data with a Focus on Patient Perspective
• CITA : Expert Review of Neurotherapeutics 17(7):737-749, Jul 2017
• MICRO : Los parches transdérmicos de rotigotina son eficaces y seguros para el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Parkinson o síndrome de piernas inquietas. Es posible modificar de manera eficaz y segura el tratamiento con agonistas dopaminérgicos por vía oral a estos parches.

Introducción, objetivo y métodos

Los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) reciben frecuentemente tratamiento con agonistas del receptor de dopamina, que se utilizan solos en estadios tempranos de la enfermedad o en combinación con levodopa cuando esta progresa. Los agonistas del receptor de dopamina también representan la primera línea de tratamiento en el síndrome de piernas inquietas (SPI). El uso de estos fármacos se relacionó con tasas menores de discinesias y otras complicaciones motoras en comparación con la levodopa, dado que los primeros parecen actuar de manera más similar a la fisiológica por el efecto de la liberación continua de los fármacos (formulaciones de liberación prolongada, como la del pramipexol y el ropinirol, además de los parches transdérmicos de rotigotina). Los agonistas difieren en cuanto a la afinidad por los distintos receptores de dopamina, la farmacocinética, los esquemas terapéuticos y el perfil de efectos adversos. Si bien no hay pruebas de la superioridad de uno sobre otro, en la práctica clínica suelen intercambiarse cuando la respuesta terapéutica no es suficiente, tanto en estadios tempranos como tardíos de la EP. Para realizar la modificación de un agonista por otro es importante tener en cuenta los efectos adversos asociados, las comorbilidades presentes, el tratamiento de los síntomas motores y no motores específicos y la vía y la frecuencia de administración del compuesto.

El objetivo de la presente revisión fue describir la información disponible sobre la equivalencia de las dosis de agonistas dopaminérgicos, la modificación de esquemas y la seguridad, la tolerabilidad, la eficacia y la preferencia de los pacientes.

Para ello, se realizó una búsqueda bibliográfica en bases de datos informatizadas de todos los estudios publicados en inglés que analizaran estas variables relacionadas con la modificación de los agonistas dopaminérgicos por vía oral por rotigotina o viceversa; además, se revisaron las referencias de los artículos identificados.

Parches transdérmicos de rotigotina en la EP

La rotigotina es el único agonista de la dopamina que puede administrarse en parches transdérmicos. Este compuesto actúa sobre los receptores D1 a D5 de este neurotransmisor y en ciertos receptores adrenérgicos y serotoninérgicos. Con una única aplicación diaria, la liberación continua del fármaco se asocia con niveles plasmáticos estables durante 24 horas. El compuesto fue aprobado por la Food and Drug Administration de los EE.UU. y la European Medicines Agency para el tratamiento de los signos y los síntomas de la EP idiopática, tanto como monoterapia como en combinación con levodopa, y en el SPI primario, moderado a grave. En varios ensayos clínicos, aleatorizados y controlados con placebo, la rotigotina se relacionó con la mejoría significativa en las actividades de la vida diaria y los síntomas motores cuando se administró como monoterapia en la EP en estadios tempranos y con menos tiempo con función motora alterada cuando se combinó con levodopa en la EP avanzada. Además, el empleo de este fármaco se relacionó con la mejoría en la función motora por la mañana y la reducción de los trastornos del sueño a la noche. En general, la rotigotina es bien tolerada y su perfil de seguridad es aceptable. La mayoría de los efectos adversos se relacionó con la estimulación dopaminérgica y el uso del parche transdérmico.

En pacientes con dificultades en la deglución (disfagia), náuseas y síntomas gastrointestinales relacionados con alteraciones en el sistema nervioso central o entérico, secundarios a la enfermedad o a su tratamiento (como la gastroparesia, cuadro en el que se retrasa el vaciado gástrico), la modificación de los esquemas de tratamiento por vía oral por los parches transdérmicos parece adecuada. Los médicos y los pacientes prefieren la vía de administración transdérmica y, además, también sería una alternativa en pacientes con deterioro de la función renal, ya que no requiere el ajuste de la dosis, y en casos de cirugías con anestesia general.

También se sugirió que el riesgo de aparición del trastorno de control de los impulsos, complicación frecuente de la EP, posiblemente secundaria al tratamiento dopaminérgico, parece menor con la vía transdérmica de administración, en comparación con la terapia por vía oral. Es posible que este cuadro se relacione con mayor selectividad sobre los receptores D3 frente a los D2, porque el efecto de la rotigotina sobre el receptor D3 es bajo. La incidencia acumulativa del trastorno de control de los impulsos, en pacientes con EP, tratados con rotigotina a largo plazo, es del 9.0%, con bajo riesgo en los 30 primeros meses (menor del 1%). En un estudio que evaluó pacientes con SPI, la prevalencia fue del 21%, pero la dosis administrada fue mayor a la aprobada para esta indicación. El tratamiento de largo plazo con compuestos dopaminérgicos por vía oral puede provocar el empeoramiento de los síntomas del SPI, en tanto que la rotigotina transdérmica parece representar una buena alternativa a largo plazo para evitar el aumento de las dosis de los otros fármacos.

La modificación rápida del agonista dopaminérgico administrado parece segura. En 3 estudios prospectivos, abiertos y de 4 semanas de tratamiento se evaluó el cambio de agonistas dopaminérgicos para administración oral por parches transdérmicos de rotigotina en pacientes con EP idiopática, en dosis altas o bajas. En una de las investigaciones, los pacientes recibían < 2 mg diarios de pramipexol, < 9 mg diarios de ropinirol o < 3 mg diarios de cabergolina y, luego, < 8 mg diarios de rotigotina transdérmica, mientras que en otro estudio de dosis bajas los pacientes ya recibían tratamiento con< 12 mg diarios de ropinirol. En el estudio de dosis altas, los pacientes eran tratados con < 3.5 mg diarios de pramipexol o < 14 mg diarios de ropinirol y, posteriormente, se administraron < 14 mg (incluso hasta < 16 mg) diarios de rotigotina en parches. Se usaron las tasas de conversión de los esquemas basados en la experiencia clínica del uso de agonistas dopaminérgicos y los resultados de las investigaciones previas sobre la rotigotina: se emplearon las mismas dosis de rotigotina y ropinirol, 4 partes de rotigotina por cada una de pramipexol, y 2.5 partes de rotigotina por cada una de cabergolina. En los estudios de dosis bajas, el tratamiento se cambió en una noche, mientras que en el de dosis altas esta estrategia se permitió solo si los sujetos recibían previamente < 2 mg diarios de pramipexol o < 9 mg diarios de ropinirol. En los pacientes tratados con dosis mayores, la modificación requirió dos pasos, realizados en 8 días. En los 3 estudios se analizó la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con rotigotina. Las tasas de abandono fueron bajas, de entre el 9% y 15%. El perfil de seguridad de la terapia y el cambio de fármaco en general fueron adecuados, con pocos casos de abandono por efectos adversos. En la mayoría de los casos, los efectos adversos fueron leves a moderados y se relacionaron principalmente con la superposición de la terapia con agonistas dopaminérgicos y parches de rotigotina; el 3.1% de los participantes requirió la reducción de la dosis usada de rotigotina. Se estimó que más del 90% de los pacientes no presentó efectos adversos o que estos no interfirieron en su vida diaria, en tanto que en solo el 2% de los casos la toxicidad superó el efecto terapéutico del compuesto. No se observó el aumento significativo de la somnolencia diurna relacionado con el cambio en el tratamiento farmacológico.

La modificación de la terapia por parches de rotigotina fue eficaz en la mejoría de las actividades de la vida diaria y los síntomas motores y no motores, sin cambios en los trastornos del sueño. Los puntajes de calidad de vida relacionada con la EP se mantuvieron estables en uno de los estudios de dosis bajas y mejoraron en el de dosis altas. No se observaron diferencias significativas luego del cambio de forma de administración en el estudio de dosis altas en ninguno de estos parámetros, pero el tiempo con síntomas motores se redujo, así como los puntajes en ciertas alteraciones del sueño. Entre el 47% y 65% de los pacientes tratados con dosis bajas informaron la mejoría de los síntomas; en la otra investigación de dosis bajas, este porcentaje fue del 62%. Según sugirieron los investigadores, el cambio no solo no se asoció con menor eficacia, sino que podría ejercer beneficios clínicos sobre los síntomas motores y no motores. El 37% de los pacientes informó su decisión de cambiar de tratamiento por la ineficacia de los agonistas por vía oral. Las tasas de conversión entre los otros agonistas y la rotigotina fueron adecuadas. Luego de realizar el cambio, menos del 11% de los pacientes tratados con dosis bajas requirió ajustes de las dosis. En el estudio de dosis altas, el 40% de los participantes precisó ajustes en las dosis. Entre el 77% y 46% de los sujetos tratados con dosis bajas prefirieron los parches de rotigotina, frente al 14% a 26% que no manifestaron preferencias y al 9% a 28% que eligieron los agonistas por vía oral. La preferencia se basó principalmente en la aplicación una vez por día, la poca interferencia con las actividades diarias, la facilidad y la comodidad de uso y el bajo riesgo de olvidar las dosis. Sin embargo, el 26% a 71% de los pacientes informaron que el parche no se mantuvo adherido durante todo el día y, el 26% a 29% que, en ocasiones, el alivio de los síntomas no persistió por 24 horas. Luego de estos estudios, la compañía farmacéutica modificó la fabricación de los parches para mejorar su adhesividad. El 94% de los pacientes completó las investigaciones con esta vía de administración y continuó la terapia durante las fases de extensión.

En un estudio prospectivo y abierto, un grupo recibió agonistas dopaminérgicos por vía oral (rasagilina o levodopa) luego de la terapia con rotigotina transdérmica; después de 3 meses se tratamiento se observó el empeoramiento de la percepción de la eficacia por parte de los pacientes, si bien los efectos adversos mejoraron (principalmente, por la resolución de las reacciones del sitio de aplicación), excepto cuando se usó ropinirol, que se asoció con mayor somnolencia diurna. La mayoría de los pacientes informó su preferencia por los parches en comparación con los fármacos por vía oral.

Parches transdérmicos de rotigotina en el SPI

En 2016 se publicaron recomendaciones sobre el cambio de tratamiento de los agonistas de dopamina por vía oral por los parches de rotigotina, pero se sugirió que esta estrategia no siempre parece adecuada para evitar el aumento de los síntomas con los primeros. En 3 estudios se analizó la utilidad del cambio de tratamiento; en la mayoría de los pacientes tratados posteriormente con los parches se observó una respuesta clínica considerable después de 5 semanas, si bien el efecto no persistió a largo plazo; además, fue necesario aumentar las dosis de rotigotina o agregar otros fármacos. Las modificaciones de la terapia se realizaron durante la noche o en esquemas escalonados, con superposición transitoria de los fármacos y titulación durante 28 días como máximo. En más de la mitad de los pacientes fue necesario aumentar la dosis en algún momento del tratamiento. La mayoría de los pacientes manifestó una mejoría clínicamente sustancial en los síntomas del SPI, sin empeoramiento del cuadro, pero el 69% informó efectos adversos.

Conclusiones

Los autores concluyeron que el uso de parches transdérmicos de rotigotina en pacientes con EP o SPI tienen eficacia y seguridad probadas y que es posible modificar el tratamiento del uso de agonistas dopaminérgicos por vía oral por estos parches, sin perder la eficacia y en forma segura. Los investigadores recomiendan usar factores de conversión para los fármacos y distintos esquemas, según las dosis administradas sean bajas (ya que la terapia se puede cambiar en una noche) o altas (porque se recomienda realizar la modificación en dos pasos).

Ref : NEURO, NEUPRO.

Especialidad: Bibliografía - Neurología