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Participación de la 5-hidroxitriptamina y sus Receptores en el Control de la Presión Arterial
- AUTOR : Watts SW y Davis RP
- TITULO ORIGINAL : 5-Hydroxtryptamine Receptors in Systemic Hypertension: An Arterial Focus
- CITA : Cardiovascular Therapeutics 29(1):54-67, Feb 2011
- MICRO : Los efectos cardiovasculares de la 5-hidroxitriptamina son complejos y, según el análisis de la bibliografía disponible, su participación en la hipertensión es discutible; en el presente estudio no pudo dilucidarse si es beneficiosa o perjudicial en la hipertensión.
Introducción
La serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]) es una hormona/neurotransmisor presente en diversas especies, que ejerce sus efectos biológicos mediante la activación de receptores en la membrana celular. Hasta el momento se descubrieron siete tipos principales de receptores de 5-HT (5-HT1 a 5HT7) y diversos subtipos. In vitro, la 5-HT es un vasoconstrictor potente en las arterias aisladas, mientras que in vivo disminuye la presión arterial. Estos hallazgos contradictorios hacen difícil asignar una función a la 5-HT en el control vascular de la presión arterial.
Esta reseña se centra en los subtipos de receptores de 5-HT involucrados en la hipertensión arterial y, especialmente, en los efectos de la 5-HT en la vasculatura arterial. Además, se presentan nuevas ideas en la farmacología de los receptores de 5-HT y se analizan las dos argumentaciones contradictorias que consideran la 5-HT como prohipertensiva o antihipertensiva.
5-HT, sus receptores y su acción sobre el sistema cardiovascular
La síntesis de 5-HT se inicia con la ingesta del triptofano de la dieta, un aminoácido esencial que es el más escaso, del cual el 10% se destina a esta síntesis y el 90%, a la síntesis de quinuraminas. La enzima limitante en la síntesis de la 5-HT es la triptofano hidroxilasa (TPH), de la cual existen dos formas que dan origen al intermediario 5-hidroxitriptofano (5-HTP). En las neuronas, el 5-HT se almacena y libera ante el estímulo del potencial de acción. En la mayoría de las células, incluso las neuronas, los efectos de la 5-HT finalizan con su captación por el transportador de serotonina (SERT) y su metabolismo al metabolito inactivo, ácido 5-hidroxindol acético (5-HIAA), por la monoaminooxidasa (MAO). La 5-HT se sintetiza principalmente en las células enterocromafines del intestino y las neuronas del núcleo del rafe del tronco encefálico y puede cruzar la barrera hematoencefálica por medio del SERT. El sistema vascular está expuesto a la 5-HT circulante libre, cuyo nivel está bajo el control de las plaquetas que concentran la 5-HT por medio del SERT. Recientemente, se identificó que la 5-HT se sintetiza, capta, metaboliza y libera por la vasculatura sistémica (tanto arterias como venas) de modo independiente de las neuronas, lo cual indica un sistema serotoninérgico en los vasos de sangre.
Como se comentó previamente, existen siete familias principales de receptores de 5-HT (5-HT1-5HT7) y subtipos. Todas las familias de receptores, excepto la del canal iónico de la familia del receptor 5-HT3, son heptahélicos acoplados con proteínas G y tienen diversos efectores. Los receptores 5-HT1A, 5-HT1B/1D, 5-HT2 (5-HT2A y 5-HT2B), 5-HT3, 5-HT4 y 5-HT7 se encuentran y tienen actividad en los tejidos cardiovasculares y son sobre los que la 5-HT posiblemente interactúe.
Función in vivo y en las arterias sistémicas in vitro de la 5-HT
A continuación se analizan las pruebas existentes sobre los efectos de la 5-HT in vivo (administrada periféricamente) y también in vitro (respuesta de las arterias aisladas a la 5-HT).
El patrón de cambios en la presión arterial con la administración periférica de 5-HT a los 2 minutos (respuesta aguda) varía según la especie, y la 5-HT se reconoce como agonista total de sus receptores. En las ratas sanas anestesiadas, la administración de 5-HT por vía intravenosa provoca un efecto trifásico clásico: un efecto inicial depresor rápido, una respuesta presora (contracción del músculo liso arterial por el receptor 5-HT2) y una respuesta depresora prolongada (por probable activación de los receptores arteriales 5-HT7 o inhibición gangliónica). En otras especies, la respuesta cardiovascular a la 5-HT es diferente: disminución de la presión arterial en pollos e incremento en terneros y ovejas con la administración por vía intravenosa. Según los investigadores, no se han realizado estudios en seres humanos y no se reconocieron receptores constitutivamente activos de 5-HT en la enfermedad cardiovascular.
Los resultados de diversos estudios demostraron supersensibilidad de los vasos de sangre aislados de ratas y seres humanos a la 5-HT en la hipertensión. La supersensibilidad se manifiesta como una disminución del umbral, el incremento en la potencia de la 5-HT y el aumento en la contracción máxima provocada por la 5-HT. La contracción arterial a la 5-HT en ratas normotensas está mediada principalmente por los receptores 5-HT2A, mientras que, en las ratas hipertensas, los receptores involucrados son 5-HT1B, 5-HT2A y 5-HT2B. En algunos estudios se señaló la presencia de células endoteliales estimuladas por 5-HT y relajación dependiente del óxido nítrico mediada por los receptores 5-HT2B; los receptores 5-HT7 y 5-HT1B/1D también se involucraron en la relajación del músculo liso, pero por un mecanismo poco comprendido. Las varicosidades simpáticas de los nervios que inervan las arterias pequeñas y arteriolas expresan los receptores 5-HT1B/1D. La estimulación de estos receptores provoca la inhibición de la liberación de la noradrenalina (NA) y la reducción consiguiente en la contracción. Por ende, son múltiples los mecanismos por los cuales la 5-HT interactúa con las arterias, con promoción tanto de vasoconstricción como de vasorrelajación.
5-HT circulante, receptores de 5-HT y regulación de la presión arterial
En seres humanos y en modelos experimentales de hipertensión se encontró aumento en los niveles circulantes de 5-HT libre. Sin embargo, no se sabe si el incremento en las concentraciones de 5-HT y la acción sobre sus receptores media el aumento en la presión arterial o si es una respuesta patológica o adaptativa a la hipertensión para disminuir sus valores (vasodilatación). Los autores brindan argumentos que avalan ambas propuestas, así como analizan el papel de la 5-HT en la regulación de la presión arterial normal que se exponen a continuación.
La 5-HT circulante no está involucrada en el mantenimiento de la presión arterial en el estado normal e hipertensivo
Diversos hallazgos avalan la falta de participación de la 5-HT en la modificación de la presión arterial normal y aumentada. En primer lugar, los niveles plasmáticos circulantes libres de 5-HT en personas sanas son relativamente bajos y se postula que estas concentraciones, aunque estén levemente elevadas en la hipertensión, son insuficientes para activar los receptores de 5-HT que se expresan normalmente en el sistema cardiovascular. En segundo lugar, hay pocas pruebas que indiquen que la 5-HT se sintetiza en las arterias y no se encontraron nervios serotoninérgicos (que sintetizan 5-HT) en las arterias periféricas. La existencia de nervios serotoninérgicos que inervan los vasos de sangre sistémicos es discutible. En tercer lugar, los estudios que analizaron los efectos de los antagonistas del receptor de 5-HT para el tratamiento de la hipertensión tuvieron resultados incongruentes y la mayoría de ellos se centró en el antagonista ketanserina. La ketanserina disminuye la presión arterial tanto en personas con presión arterial normal como con hipertensión; aunque esta reducción se atribuyó al bloqueo del receptor alfa1 adrenérgico y no al bloqueo del receptor 5 HT2, algo que también se observó en ratas con hipertensión espontánea anestesiadas. Este fármaco se utiliza actualmente en las mujeres con hipertensión grave inducida por el embarazo. En las personas hipertensas y en las ratas con hipertensión espontánea, la ritanserina, que no tiene afinidad por el receptor alfa1 adrenérgico, pero su afinidad es alta por los receptores 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT7, no disminuyó la presión arterial. La depleción de 5-HT por paraclorofenilalanina (PCPA), un inhibidor irreversible de la TPH, administrado periféricamente no disminuye la presión arterial en las ratas con hipertensión espontánea. Estas investigaciones indican que la activación endógena de los receptores de 5-HT no es importante para el mantenimiento de la presión arterial normal o elevada. En conjunto, los estudios realizados ponen en duda la participación de la 5-HT en el inicio o el mantenimiento de los niveles normales o elevados de la presión arterial. Sin embargo, no se excluye la posibilidad de que la 5-HT ejerza actividades presoras y depresoras equivalentes que se equilibran entre sí y resultan en la ausencia de modificaciones en la presión arterial.
La 5-HT circulante está comprometida en el mantenimiento de la presión arterial en el estado normal e hipertensivo
Hay datos que indican que la 5-HT endógena modifica el tono del músculo liso vascular, la resistencia periférica total y la presión arterial. En primer lugar, tres laboratorios independientes demostraron que la administración de 5-HTP, en forma aguda o crónica (12 días) redujo la presión arterial en ratas Sprague-Dawley sanas, con hipertensión espontánea y ratas Dahl con sensibilidad a la sal. En particular son importantes 2 ensayos, ya que demostraron que la infusión yugular de 24 horas con 5-HTP, pero no triptófano, disminuye la presión arterial, hecho que no se produce en presencia de la carbidopa, el inhibidor de la decarboxilasa. El 5-HTP participa en la síntesis de 5-HT, es su precursor intermediario (dependiente de la carboxilasa), mientras que el 90% del triptofano está involucrado en la síntesis de quinuraminas. Por ende, la 5-HT posiblemente sea el efector de la reducción de la presión arterial. En otra investigación se demostró que el tratamiento crónico con 5-HTP evita la aparición de hipertensión inducida por la sal o la desoxicorticosterona (DOCA) en ratas. Los autores también encontraron que la administración crónica de 5-HT por una semana produce un descenso en la presión arterial en ratas macho sanas y la casi normalización en ratas con hipertensión inducida por la sal o la DOCA. En conjunto, estos datos avalan que los niveles plasmáticos de 5-HT son beneficiosos en la hipertensión. También, los niveles circulantes de 5-HT son suficientes para activar los receptores endógenos, especialmente los receptores 5-HT1B/1D y 5-HT2B, por los cuales la 5-HT tiene gran afinidad. Actualmente, es sabido que los vasos de sangre tienen un sistema serotoninérgico que puede sintetizar, metabolizar, captar y liberar 5-HT. De este modo, hay un sistema arterial local de liberación y captación de la 5-HT, que hace más probable la interacción con los receptores locales. Si bien, probablemente, no existen nervios serotoninérgicos en la vasculatura, la 5-HT puede ser captada por los nervios adrenérgicos por medio del transportador de NA (NET) y liberada por la estimulación neuronal. Además, las concentraciones subcontráctiles de 5-HT amplifican la contracción arterial a los vasoconstrictores como la angiotensina II, la endotelina-1 y la NA, y esto podría suceder con los vasorrelajantes. Asimismo, el antagonista del receptor 5-HT2B reduce la presión arterial en modelos de hipertensión con roedores, pero la eleva en ratas sham normales. Estos datos indican que el receptor 5-HT2B tiene acciones opuestas según su localización en la vasculatura. Al respecto, los efectos opuestos del antagonista del receptor 5-HT2B sobre la presión arterial en ratas con presión arterial normal o elevada pueden explicarse por la pérdida de la respuesta de las células endoteliales y la regulación por aumento del receptor 5-HT2B contráctil del músculo liso. En cambio, en las ratas sham predomina el receptor 5-HT2B relajante y en las ratas con hipertensión inducida por la sal o DOCA, predomina el receptor 5-HT2B contráctil del músculo liso. Igualmente, hay aumento de los niveles plasmáticos de 5-HT circulantes en modelos experimentales y humanos de hipertensión y la modificación de las concentraciones por los fármacos se asoció con cambios en la presión arterial. En conjunto, todas las investigaciones avalan el papel de la 5-HT en el control de la presión arterial, pero no aclaran si la ésta la aumenta, la disminuye o hace ambas cosas en circunstancias diferentes.
Conclusión
Es sabido que la 5-HT es un vasoconstrictor in vitro y que su administración, o la de su precursor, el 5-HTP, in vivo reducen la presión arterial. Según el análisis de la bibliografía disponible, los efectos cardiovasculares de la 5-HT son complejos y su participación en la hipertensión es discutible. Los autores señalan que no pudieron dilucidar si la 5-HT es beneficiosa o perjudicial en la hipertensión.
Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica