Patogenia y Tratamiento del Asma con Intolerancia a la Aspirina

• AUTOR : Obase Y, Matsuse H, Shimoda T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pathogenesis and Management of Aspirin-Intolerant Asthma
• >CITA : Treatments in Respiratory Medicine 4(5):325-336, 2005
• MICRO : En el 2% al 23% de los adultos con asma, la aspirina y otros antiinflamatorios no esteroides originan exacerbación de la enfermedad por mecanismos que aún no se comprenden. No obstante, la interferencia de estos fármacos con el metabolismo del ácido araquidónico en el pulmón cumpliría un papel importante.

Epidemiología e historia natural

La aspirina (ácido acetil-salicílico [AAS]) es y ha sido una de las drogas más utilizadas en todos los tiempos. El ácido salicílico, la sustancia activa, empleada desde hace años, se utilizó originariamente por su eficacia en pacientes con fiebre reumática. Unos años después, se comprobó que el salicilato de sodio era útil en enfermos con artritis reumatoidea crónica y gota.

La asociación entre sensibilidad a la aspirina, asma y pólipos nasales fue descrita inicialmente por Widal y colaboradores en 1922. La intolerancia a la aspirina se presenta con un cuadro clínico característico: en el transcurso de las 3 horas que siguen a la ingesta de aspirina o de la mayoría de las drogas antiinflamatorias no esteroides (AINE) que inhiben la ciclooxigenasa (COX) el paciente sufre una crisis de asma a menudo acompañada de rinitis, angioedema local o generalizado, irritación conjuntival, urticaria y shock anafiláctico. Los signos pueden aparecen aisladamente o en diversas combinaciones.

La incidencia de intolerancia a la aspirina (IA) en distintas poblaciones oscila entre 0.3% y 0.9%. En pacientes con asma, la frecuencia de IA suele ser más alta, del 2% al 23%. Cuando hay pólipos nasales en combinación con asma, la incidencia es más alta aún, de hasta un 78%; en cambio, en personas sólo con rinitis, se observa IA en sólo 0.7% a 2.6%. En pacientes con urticaria crónica la incidencia es del 23% al 28%. Las dos terceras partes de los pacientes con IA son mujeres; la aparición en familias es un fenómeno bastante raro y la enfermedad es muy infrecuente en niños. La atopia es un factor independiente de riesgo de asma por IA (AIA) con odds ratio (OR) de 2.80.

La historia natural y las características clínicas se describieron bien en un trabajo epidemiológico en 10 países de Europa. El AIA apareció con una secuencia bastante definida: aproximadamente los 30 años, el paciente presenta rinitis persistente seguida de asma, IA y poliposis. En las mujeres suele comenzar antes y por lo general es más grave. El 50% de los pacientes con AIA presenta asma crónica, grave, dependiente de corticoides orales; el 30% muestra asma moderada controlable con corticoides inhalados y el 20% restante sólo asma leve o intermitente. En un amplio estudio se constató que el 25% de los pacientes con asma que requería asistencia ventilatoria mecánica mostraba AIA. Sólo excepcionalmente, la enfermedad desaparece con el tiempo.

Diagnóstico

No existen pruebas de laboratorio para establecer el diagnóstico de AIA. La única prueba con sensibilidad suficiente es la de provocación con la propia aspirina, que debe realizarse en ámbitos especialmente preparados. No se dispone de un protocolo estandarizado en este sentido pero, por lo general, los pacientes son «provocados» con dosis crecientes de antiinflamatorios cuando su enfermedad asmática se encuentra en remisión y cuando presentan un flujo espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) superior al 60% o 70% del esperado. La terapia con teofilina y agonistas beta adrenérgicos por vía oral debe interrumpirse 48 horas antes del estudio; los agonistas adrenérgicos que se administran por vía inhalatoria de acción corta se suspenden 12 horas antes; los de acción prolongada, 24 horas antes. Los anticolinérgicos y las cromonas se interrumpen entre 12 a 24 horas antes del estudio.

Existen 4 tipos de pruebas de provocación según la vía de administración: oral, inhalada, nasal e intravenosa; esta última sólo se emplea ocasionalmente, cuando se usa indometacina. Las pruebas orales son las que se aplican más comúnmente; se comienza con placebo y posteriormente se indican dosis crecientes de aspirina, hasta 300 o 600 mg en intervalos de 2 horas. Una reacción positiva se define en presencia de un descenso de por lo menos un 15% en el FEV1 en combinación con síntomas de obstrucción bronquial y nasal e irritación ocular.

La prueba de provocación con lisina-aspirina inhalada es tan sensible como la de provocación oral con aspirina. La sensibilidad y la especificidad de la prueba por inhalación oscilan entre el 90% al 100%. La estimulación bronquial se limita a las vías aéreas y origina obstrucción más leve; además revierte más fácilmente.

La prueba de provocación nasal con aspirina es muy sensible (80%) y específica (92.5% al 94%) para el diagnóstico de AIA pero aún no existe un protocolo estandarizado. Seguramente, las prueba de provocación por vía inhalatoria y nasal reemplazarán la prueba de «provocación» oral en virtud de su seguridad; no obstante, cuando los resultados son negativos la confirmación final se establece con la prueba oral.

Patogenia

El rasgo atópico es más común en personas con AIA que en la población general. Un grupo encontró que el dermografismo, la hipersensibilidad antibacteriana y los niveles altos de IgE total podrían asociarse con la aparición de AIA, mientras que otros grupos sugirieron que la poliposis nasal, la atopia, el número de episodios de asma en los 12 meses previos y la hipersensibilidad al vino eran factores predictivos independientes de AIA. Sin embargo, en estos pacientes, las pruebas cutáneas con lisina-aspirina son negativas y no se detectan anticuerpos contra aspirina o AINE. Por otra parte, los ataques de asma no sólo los desencadena la aspirina sino también otros AINE, con estructura química distinta, fenómeno que sugiere poca probabilidad de que sean mediados por IgE.

Se discute acerca de la diferencia en el número de células cebadas en la submucosa de bronquios en pacientes con AIA y con asma tolerante a aspirina (ATA). Se ha visto una mayor cantidad de estas células en sujetos con AIA respecto de otros tipos de asma y de controles, así como aumento del número de células con expresión de interleuquina (IL) 5 y factor de crecimiento de colonias de macrófagos. No obstante, los resultados no fueron coincidentes en todos los trabajos.

Algunas investigaciones encontraron mayor expresión de eosinófilos con expresión de proteína catiónica en pacientes con AIA; además, esta proteína aumenta en esputo inducido luego de la prueba de provocación con aspirina en pacientes con AIA pero no en aquellos con ATA.

Los autores comentan que el ácido araquidónico se metaboliza esencialmente por 2 vías: la de la COX, hacia la formación de prostaglandinas y luego, prostaciclina y tromboxanos, y la de la 5-lipooxigenasa (5-LO) que origina cisteinil leucotrienos (cis-LT). La aspirina es un inhibidor de la COX.

Posteriormente se reconoció que existen al menos 2 isoformas de COX, codificadas por genes diferentes. La COX-1 se expresa constitutivamente mientras que la expresión de la COX-2 aumenta durante procesos inflamatorios. La activación de la COX-1 se asocia, por ejemplo, con la producción de prostaciclinas protectoras gástricas.

En la reacción de AIA está más involucrada la inhibición de la COX-1 que la de la COX-2 y los AINE que no ejercen acción sobre la COX no precipitan ataques de asma. Además, luego de la desensibilización a aspirina también hay reducción de la sensibilidad a otros AINE. Todos estos fenómenos motivaron la llamada teoría de la COX en la patogenia del AIA. No obstante, estudios más recientes han puesto en duda las primeras hipótesis más simplistas. Sin embargo, la inhibición de la COX se acompaña de producción excesiva de cis-LT que, en combinación con la menor acción de la prostaglandina E2 broncodilatadora, podría originar un episodio agudo de asma en pacientes con AIA. De hecho, la inhalación de PGE2 no sólo protege contra ataques de asma; también evita la excreción urinaria de LTE4 en pacientes con AIA. La variación genética en la 5-LO no contribuiría en la patogenia de la enfermedad: de hecho, la expresión enzimática es normal en biopsias bronquiales de pacientes con AIA.

Tratamiento

En términos generales, el tratamiento del AIA es igual al de cualquier otra forma de asma, pero la mayoría de los sujetos con AIA presenta asma moderada a grave persistente. Un estudio europeo en 365 pacientes demostró que la mitad recibía esteroides sistémicos y que el 32% estaba tratado con esteroides tópicos en dosis elevadas (800 a 2 000 µg). Asimismo, alrededor del 20% de los pacientes con AIA había recibido corticoides por vía intravenosa en el año previo al estudio.

Modificadores de leucotrienos

Las antileucotrienos se introdujeron en todo el mundo como una nueva opción en el tratamiento del asma; sin embargo, su verdadero papel en este contexto aún no se definió. Si bien el mecanismo de acción no se conoce con precisión se ha visto que los pacientes con AIA indican concentración más alta de leucotrienos en orina y vías aéreas durante las reacciones respiratorias en comparación con pacientes con ATA y sujetos no asmáticos. En caso de que los leucotrienos ejerzan un papel importante en AIA, los antagonistas de los receptores de estas moléculas (ARL) o los inhibidores de 5-LO podrían atenuar la reactividad farmacológicamente. También se comprobó que las personas con AIA sin exposición a aspirina o AINE muestran obstrucción bronquial con un componente de leucotrienos; de allí la utilidad de estos agentes.

Modificadores de leucotrienos en combinación con glucocorticoides

Estudios in vitro mostraron que los corticoides no inhiben la producción de leucotrienos por neutrófilos humanos. El antileucotrieno pranlukast en combinación con dexametasona atenúa la producción de factor de necrosis tumoral alfa inducida por ácaros en monocitos de pacientes con asma atópica.

Los estudios en conjunto indican que los esteroides inhalados suprimen la producción local de cis-LT directamente, en la vía aérea de pacientes con AIA. También lo harían a través de la supresión del reclutamiento de eosinófilos.

Varios investigadores mostraron el beneficio adicional de la combinación de modificadores de antileucotrienos y corticoides inhalados en el tratamiento del asma. Los primeros suprimirían las respuestas que no modifican los corticoides. Además, permitirían reducir la dosis de estos últimos. Se ha observado que el polimorfismo del gen de LTC4S predice la respuesta de modificadores de leucotrienos. En sujetos con ATA se comprobó mejoría más importante de la función pulmonar luego del tratamiento con pranlukast en los portadores del alelo C444 de este gen, en comparación con sujetos homocigotos A444. La información en conjunto sugiere que la determinación del polimorfismo podría representar un marcador de respuesta favorable a modificadores de antileucotrienos.

El objetivo del tratamiento en asma consiste en reducir los síntomas y las exacerbaciones y mejorar la calidad de vida y la función pulmonar. Además, se debe tratar de evitar la remodelación de la vía aérea. Sin embargo, el control no siempre se logra con dosis elevadas de corticoides inhalados; en estos casos, la combinación de agentes con distintos mecanismos de acción podría ser más beneficiosa. Los modificadores de leucotrienos son los fármacos de elección en la terapia adicional prolongada en pacientes con AIA, independientemente de la gravedad de la enfermedad. Ocasionalmente, el tratamiento con antagonistas del receptor de antileucotrienos se asoció con la aparición de síndrome de Churg-Strauss. Se sugirió que, en realidad, estos pacientes presentan vasculitis eosinofílica y que la reducción de la dosis de corticoides motiva la reaparición de la enfermedad vascular. No obstante, el síndrome se describió recientemente en dos sujetos que no recibían tratamiento con corticoides sistémicos.

Inhibidores selectivos de la COX-2

El mecanismo antiinflamatorio de la aspirina y de los AINE se debe a la reducción de la síntesis de prostaglandinas por inhibición directa de la COX. La capacidad de los AINE de inhibir la COX-2 podría explicar su potencial terapéutico como drogas antiinflamatorias, mientras que la supresión de la COX-1 sería responsable de los efectos adversos, tales como daño gástrico y nefrotoxicidad.

La nimesulida y el meloxicam -drogas que inhiben más la COX-2 que la COX-1- son bien toleradas por pacientes con AIA cuando se administran en dosis terapéuticas; en dosis más altas, sin embargo, pueden inducir rinorrea y asma leve. Estudios recientes mostraron que las drogas antiinflamatorias que inhiben la COX-2 se toleran bien en pacientes con AIA, teóricamente porque el bloqueo enzimático selectivo permite que se sigan produciendo cantidades suficientes de prostanoides protectores, PGE2 (en respuesta a la estimulación de la COX-1). Recientemente se observó que 25 mg de rofecoxib (un inhibidor selectivo de la COX-2) son útiles en el tratamiento de pacientes con AIA; lo mismo se observó con celecoxib, en dosis de 100 y 200 mg que no indujeron ataques de asma, rinitis ni urticaria en pacientes con AIA. Los autores señalan que estas drogas no interfieren con el metabolismo del ácido araquidónico. Sin embargo, la COX-2 también existe constitutivamente en epitelios, cerebro, mucosa gástrica y células estructurales de la vía aérea. Asimismo, se vio que los ratones deficientes en COX-2 presentan insuficiencia renal grave o peritonitis; además, recientemente se encontró mayor riesgo cardiovascular en asociación con el uso de algunos de estos fármacos, de forma tal que en la actualidad sólo se sigue comercializando el celecoxib.

Profilaxis

Evitación de aspirina y AINE

Si bien los modificadores de leucotrienos parecen útiles para evitar las exacerbaciones del AIA, los pacientes no deben ingerir estos medicamentos para prevenir la aparición de reacciones graves. En este contexto, la educación es fundamental. En caso de necesidad, el paracetamol habitualmente se tolera bien aunque en un tercio de los sujetos con AIA se observa reactividad cruzada con esta droga, cuando se la usa en dosis de 1 000 a 1 500 mg. Recientemente se identificó una nueva forma de COX, COX-3, más sensible a acetaminofeno que la COX-1 y la COX-2 a menor concentración del sustrato. Por su parte, la COX-3 parece sensible a drogas con acción analgésica y antipirética pero con menos acción antiinflamatoria. Este fenómeno explicaría la reactividad cruzada con paracetamol en sujetos con AIA. Los pacientes pueden recibir salicilato de sodio, salicilamida y dextropropoxifeno, entre otros fármacos; lamentablemente todos ellos tienen menor eficacia analgésica y sólo un leve efecto antiinflamatorio.

Desensibilización con aspirina

Las personas que requieren inevitablemente esta medicación -pacientes con artritis, enfermedad arterial tromboembólica o después de infarto de miocardio- pueden ser sometidos a un protocolo de desensibilización en el ámbito hospitalario. El esquema incluye la ingesta de dosis crecientes de aspirina en el transcurso de 2 a 3 días, hasta un máximo de 400 a 650 mg. Luego se sigue el tratamiento con 80 a 325 mg por día. Sin embargo, hasta un 14% de los sujetos con AIA no puede continuar con la desensibilización por la aparición de efectos adversos. Después de la desensibilización con aspirina se registra mejoría significativa de los síntomas nasales, olfato, número de infecciones sinusales, síntomas de asma y visitas de urgencia e internaciones por asma. Asimismo, la demanda de corticoides se reduce notablemente. El estado de tolerancia puede mantenerse durante tiempo prolongado mediante la administración de aspirina en intervalos apropiados. Sin embargo, cuando el paciente interrumpe la ingesta de la droga durante varios días, la sensibilización al fármaco revierte y una nueva exposición puede ocasionar un ataque grave de asma.

El candidato ideal para el tratamiento es el paciente con AIA sometido a cirugía de senos paranasales; de hecho se observó que en estos pacientes se retrasa la recidiva de los pólipos alrededor de 6 años, en promedio. Por su parte, los estudios in vitro mostraron un descenso marcado de la síntesis de LTB4 por monocitos de sangre periférica, luego de la desensibilización.

Reacción cruzada con hidrocortisona

Ocasionalmente se observó que los sujetos con AIA reaccionan a hemisuccinato de hidrocortisona con broncoconstricción. El tratamiento previo con corticoides parece ser un factor importante de riesgo de anafilaxia inducida por esteroides. Es posible que la reacción obedezca a IgE contra la molécula de succinato más que a verdadera reactividad cruzada.

Conclusión

Aproximadamente el 10% de los pacientes con asma muestra hipersensibilidad a la aspirina y a los AINE. El mecanismo patogénico subyacente parece ser un desequilibrio en el metabolismo del ácido araquidónico entre la vía de la COX -inhibidos por aspirina y AINE- y la vía de la 5-LO, con lo cual se genera mayor cantidad de leucotrienos y mayor reacción inflamatoria asmática en la vía aérea. La menor producción del prostanoide PGE2 y el aumento de la actividad de cis-LT parecen ejercer un papel esencial en la aparición de AIA.

Los modificadores de leucotrienos podrían tener un efecto beneficioso a largo plazo en estos pacientes, independientemente de la gravedad de la enfermedad; aun así esta terapia no les permite recibir aspirina o AINE sin riesgos. Cuando un paciente con AIA requiere tratamiento con estos fármacos, el profesional puede optar por un inhibidor selectivo de la COX-2, pero los efectos prolongados de este tratamiento aún no se han establecido. En caso de necesidad imperiosa de aspirina, el paciente debe ser sometido a un protocolo de desensibilización.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica