Patrones de Resistencia Antimicrobiana de Salmonella typhi

• AUTOR : Harish B, Menezes G
• TITULO ORIGINAL : Antimicrobial Resistance in Typhoidal Salmonellae
• CITA : Indian Journal of Medical Microbiology 29(3):223-229, Jul 2011
• MICRO : En esta reseña se analizó la resistencia antimicrobiana pasada y reciente de Salmonella typhi.

Introducción

Salmonella es una de las causas más frecuentes de enfermedades transmitidas por los alimentos en los seres humanos y constituye un problema importante de salud pública. Si bien hay muchos serovares de Salmonella, pueden dividirse en dos categorías: las que causan fiebre tifoidea (FT), como S. typhi y S. paratyphi, y las que no la provocan. Las salmonelas tifoideas sólo colonizan a los seres humanos y se adquieren generalmente por el consumo de agua o alimentos contaminados con materia fecal humana. S. typhi predomina cuando hay malas condiciones higiénicas y hacinamiento, en tanto que la fiebre entérica (FE) es producida más frecuentemente por S. enterica, subespecie enterica serovars typhi (S. typhi) y paratyphi A. La diarrea por salmonela en general se autolimita y no requiere tratamiento antibiótico. Por el contrario, en las infecciones invasivas y la FE es crucial el tratamiento antibiótico. La FE, sin tratamiento, tiene una tasa de mortalidad del 30%, que disminuye al 0.5% con la terapia antimicrobiana adecuada. Es más, en el caso de la FE se recomienda iniciar el tratamiento antes de los resultados de las pruebas de sensibilidad.

El tratamiento de primera línea es la ciprofloxacina, dada la aparición de aislamientos de S. typhi multirresistentes a nivel mundial (resistencia a cloranfenicol, ampicilina y trimetoprima-sulfametoxazol). El fracaso terapéutico se definió ante la disminución de la sensibilidad a la ciprofloxacina, con una concentración inhibitoria mínima (CIM) de 0.125-1 µg/ml. Sin embargo, actualmente también se han detectado cepas resistentes a ciprofloxacina.

En esta reseña se analizó la resistencia antimicrobiana pasada y reciente de las especies de Salmonella.

Multirresistencia

La resistencia a los antimicrobianos de primera línea (ampicilina, trimetoprima-sulfametoxazol y cloranfenicol) se define como multirresistencia. La acetiltransferasa inactiva el cloranfenicol por el agregado de dos grupos acetilos. Un segundo mecanismo de resistencia al cloranfenicol se basa en la pérdida de una proteína de membrana externa. La resistencia a ampicilina está mediada por la producción de beta lactamasas (generalmente, TEM-1, inhibida por ácido clavulánico), en tanto que a resistencia a trimetoprima-sulfametoxazol, por la alteración de las enzimas blanco, dihidrofolato reductasa y dihidropteroato sintasa.

La incidencia de cepas resistentes aumentó en todo el mundo. Desde 1989, luego de la aparición de cepas resistentes a ampicilina, cloranfenicol y trimetoprima-sulfametoxazol, la ciprofloxacina se convirtió en el agente de primera línea tanto en países desarrollados como subdesarrollados. Por otro lado, con los años se observó una disminución en las cepas resistentes a cloranfenicol, ampicilina y trimetoprima-sulfametoxazol.

Fluoroquinolonas

Las quinolonas son altamente activas contra salmonela in vitro. La ciprofloxacina, en dosis de 500 mg dos veces por día, durante 10 días, demostró ser superior al cloranfenicol en el tratamiento de las infecciones por S. typhi. Los cursos cortos con ofloxacina, en dosis de 10 a 15 mg/kg dos veces por día, durante 2 a 3 días, demostraron ser una alternativa simple, segura y eficaz en el tratamiento de la FT multirresistente no complicada, con cepas susceptibles a ácido nalidíxico. El objetivo de las quinolonas es diferente en las bacterias gramnegativas y grampositivas: en las primeras, el objetivo principal es la ADN girasa y en las segundas, la topoisomerasa IV.

La gran distribución y la elevada prevalencia de especies de salmonela multirresistentes ubicó a las fluoroquinolonas (ciprofloxacina, ofloxacina) como terapia de primera línea en la salmonelosis invasiva y en la FT.

Los aislamientos susceptibles a la ciprofloxacina por la prueba de difusión en disco mostraron una CIM inferior a 0.03 µg/ml y son susceptibles sin variación al ácido nalidíxico, una quinolona de primera generación. A fines de los años ochenta y principios de los noventa, las fluoroquinolonas de más amplio espectro, como la ciprofloxacina, demostraron su utilidad en el tratamiento de la FT. Sin embargo, pocos años después de su incorporación en el arsenal terapéutico para la FT, surgieron los primeros informes de fracasos terapéuticos asociados con el uso de ciprofloxacina. Posteriormente, se describió una población de aislamientos con CIM de 0.125-1 µg/ml con susceptibilidad a la ciprofloxacina en la prueba de difusión en disco, pero con fracaso clínico y resistencia al ácido nalidíxico. La respuesta de los aislamientos resistentes al ácido nalidíxico a los regímenes cortos es mala y se requieren dosis más altas de ciprofloxacina (10 mg/kg dos veces por día, durante 10 días) o de ofloxacina (10-15 mg/kg dos veces por día, durante 7 a 10 días).

Las cepas de salmonela resistentes a ciprofloxacina tienen una CIM, en las pruebas de difusión en disco, superior a 2 µg/ml y son resistentes a ácido nalidíxico.

El uso masivo de fluoroquinolonas también se asoció con la disminución en la susceptibilidad y aumento de las tasas de resistencia. Los pacientes con FE causada por aislamientos con susceptibilidad disminuida a ciprofloxacina tienen más probabilidad de tener fiebre por períodos más prolongados y altas tasas de fracaso terapéutico. También se comunicaron casos de susceptibilidad disminuida a la ciprofloxacina entre los aislamientos de S. typhi y S. paratyphi A.

La resistencia a quinolonas de salmonela en general se asocia con mutaciones en el sitio blanco, la ADN girasa, más frecuentemente en la región determinante de resistencia a las quinolonas de la subunidad A. En las especies de salmonela no typhi se describieron genes de resistencia a quinolonas mediada por plásmidos, qnr y aac(6′)-lb-cr. El mecanismo exacto de resistencia no se ha dilucidado por completo, pero diversas investigaciones demostraron que las mutaciones puntuales en el gen gyrA de la región determinante de resistencia a las quinolonas confieren resistencia al ácido nalidíxico y susceptibilidad disminuida a las fluoroquinolonas. La resistencia de alto grado a la ciprofloxacina puede deberse al impacto acumulado de mutaciones en múltiples genes, a la disminución de la permeabilidad de la membrana, a las bombas activas de salida y a la presencia de genes qnr codificados por plásmidos.

En los países en vías de desarrollo, como la India, la ciprofloxacina continúa siendo la base del tratamiento de la FE, ya que es eficaz por vía oral, además de económica. Sin embargo, hay informes de cepas de Salmonella typhi con resistencia a ciprofloxacina de alto grado en muchos centros de la India.

Emergencia de resistencia a las cefalosporinas de tercera generación

La aparición de resistencia a las fluoroquinolonas y de cepas con susceptibilidad disminuida a la ciprofloxacina motivó el uso de cefalosporinas de tercera generación para el tratamiento de las salmonelosis. Los plásmidos que portan el gen qnr o aac(6′)-lb-cr pueden contener un gen de resistencia a cefalosporinas de espectro ampliado. Hay informes esporádicos de resistencia de alto grado a ceftriaxona en Salmonella typhi, con beta lactamasas de espectro extendido CTX-M-15 y SHV-12. Recientemente, se descubrieron cepas de S. typhi productoras de AmpC beta lactamasas ACC-1. La diseminación de beta lactamasas de espectro extendido limita las opciones terapéuticas y deja solamente como opciones de secunda línea a los carbapenémicos y a la tigeciclina.

Conclusión

La prevención de las infecciones por salmonela se basa en medidas higiénicas en cuanto al lavado de las manos, el lavado y la cocción adecuadas de las carnes y los huevos, la pasteurización de la leche y los productos lácteos, la provisión de agua potable y la correcta eliminación de excretas.

La inmunidad contra la FT se logra luego de la infección o por la vacunación, pero es sólo temporal. La vacunación generalmente se recomienda a los viajeros a zonas endémicas, aunque la rentabilidad de esta estrategia se ha cuestionado. Está en investigación la eficacia de la vacunación masiva en regiones endémicas, aunque debe considerarse en situaciones de alto riesgo, como campos de refugiados.

La elección del tratamiento antimicrobiano de la FE depende de los patrones de resistencia local y las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana de los aislamientos de salmonela a nivel individual. La ciprofloxacina continúa siendo el tratamiento de elección, pero los pacientes infectados con cepas con susceptibilidad disminuida pueden no responder en forma adecuada. En estos casos deben considerarse otras opciones, como las cefalosporinas de tercera generación y, entre ellas, la ceftriaxona. En los países de escasos recursos, el costo y la vía de administración de la ceftriaxona conllevan desventajas.

La cefixima, una cefalosporina de tercera generación que se administra por vía oral, mostró inferioridad en cuanto al tiempo transcurrido hasta la resolución de la fiebre y fracaso terapéutico.

Algunos estudios clínicos recientes demostraron que la azitromicina (en dosis de 500 mg una vez por día, durante 7 días, en pacientes adultos o en dosis de 20 mg/kg/día hasta un máximo de 1 000 mg/día, durante 7 días, en los niños) es útil en el tratamiento de la FT no complicada.

El perfil farmacocinético de la gatifloxacina la convierte en una opción probable en los pacientes con infección por cepas con susceptibilidad disminuida a la ciprofloxacina, pero tiene riesgo de disglucemia, que puede limitar su uso masivo.

En los casos de FE causada por cepas de salmonela productoras de beta lactamasas de espectro extendido y resistentes a ciprofloxacina debe considerarse el uso de azitromicina, tigeciclina y carbapenémicos.

El resurgimiento de cepas sensibles al cloranfenicol en áreas con resistencia previa demuestra el concepto de reciclado antibiótico, con preservación de la utilización de antibióticos más antiguos. No obstante, son motivo de preocupación las altas tasas de recaídas, de portación crónica y continua y de toxicidad sobre la médula ósea con el uso del cloranfenicol en la FT.

Especialidad: Bibliografía - Infectología