Patrones Estacionales en el Uso de Metilfenidato y Atomoxetina en el Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad

• TITULO : Patrones Estacionales en el Uso de Metilfenidato y Atomoxetina en el Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad
• AUTOR : Shyu Y, Lee S, Wang L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Seasonal Patterns of Medications for Treating Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: Comparison of Methylphenidate and Atomoxetine
• CITA : Clinical Therapeutics 38(3):595-602, Mar 2016
• MICRO : El estudio realizado en Taiwán, con más de 145 000 pacientes, pone de manifiesto un patrón estacional en el uso de los fármacos que se emplean para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad; las caídas en la utilización de los distintos preparados de metilfenidato coinciden con los períodos de receso escolar. La declinación en el uso de la atomoxetina, sin embargo, fue mucho menos pronunciada.

Introducción

La inatención, la hiperactividad y la impulsividad son las características clínicas del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), una anormalidad del desarrollo neurológico de inicio en la niñez. La frecuencia de TDAH en los niños en edad escolar de todo el mundo es de 5% a 7%. La terapia farmacológica representa la primera opción terapéutica en estos enfermos; los estimulantes y los agentes no estimulantes son las dos categorías de fármacos aprobados para el tratamiento del TDAH; sin embargo, su uso difiere de un país a otro.

En Taiwán, los únicos tres fármacos aprobados para los pacientes con TDAH consisten en el metilfenidato de liberación inmediata (MPH-LI), el preparado de liberación controlada de metilfenidato con tecnología osmótica (OROS-MPH por su sigla en inglés) y la atomoxetina.

El MPH-LI es un estimulante de acción corta, con un efecto que dura entre 2 y 3 horas, en tanto que el OROS-MPH actúa entre 8 y 12 horas. Los estimulantes inducen un aumento de los niveles de dopamina en la hendidura sináptica; los efectos adversos asociados con el uso de estos fármacos incluyen la disminución del apetito, el insomnio, las cefaleas y el dolor abdominal; todos ellos comprometen la adhesión a la terapia. En ocasiones se recomienda interrumpir el tratamiento durante un breve período (vacaciones terapéuticas [VT]) y se estima que el 25% al 70% de los pacientes con TDAH tratados con estimulantes realizan VT, por lo general en coincidencia con el período de vacaciones en la escuela. Se ha observado que los esquemas que incluyen VT se asocian con patrones estacionales en los índices de prescripción de estimulantes.

La atomoxetina, un agente no estimulante, es un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina, considerado de segunda línea para el tratamiento del TDAH, en los niños que no responden favorablemente a la terapia con estimulantes. La fatiga, las cefaleas y las náuseas son los efectos adversos más comunes en el contexto del uso de atomoxetina. En un trabajo, alrededor del 24% de los enfermos interrumpieron transitoriamente el tratamiento con atomoxetina los fines de semana o durante las vacaciones escolares; sin embargo, la prevalencia de VT para la atomoxetina es muy inferior, en comparación con la de los estimulantes, a pesar de lo cual también se ha comprobado un efecto estacional significativo, el menos en Turquía. Debido a que la atomoxetina se asocia con propiedades farmacológicas y efectos adversos distintos de los de los estimulantes, las diferencias en los efectos estacionales entre ambos grupos de fármacos merecen más estudio. En este contexto, el presente trabajo realizado con la información de un registro nacional de Taiwán tuvo por objetivo determinar los patrones estacionales de prescripción de estimulantes y no estimulantes en niños con TDAH.

Pacientes y métodos

El estudio se llevó a cabo en el Chang Gung Memorial Hospital; la información necesaria se obtuvo de la National Health Insurance Research Database of Taiwan (NHIRD-TW). El Taiwan’s National Health Insurance (NHI) se inició en 1995.

Para el presente estudio se incluyeron todos los pacientes de 18 años o menos con TDAH de reciente diagnóstico, entre 2000 y 2011, registrados en el NHIRD-TW (n = 145 269). Estos pacientes no debían haber tenido diagnóstico de TDAH antes del 31 de diciembre de 1999. Con la finalidad de minimizar el sesgo por diagnóstico incorrecto, el diagnóstico de TDAH se definió en presencia de dos o más registros en el NHI, según la International Classification of Diseases, 9^th Revision, Clinical Modifications.

La terapia farmacológica para el TDAH se categorizó según el Anatomical Therapeutic Chemical Classification System. En Taiwán, los fármacos aprobados para el tratamiento del TDAH consisten en el MPH-LI, el OROS-MPH y la atomoxetina, disponibles a partir de 1995, 2004 y 2007, respectivamente.

Se identificaron los pacientes con antecedente de tratamiento para el TDAH cada año y se calculó el total de días de uso de medicación para todos los enfermos (personas/días) con la finalidad de determinar la duración del tratamiento. Este parámetro se calculó para cada mes, entre enero de 2000 y diciembre de 2011. Se destaca que como consecuencia de las VT, el índice personas/días de tratamiento es particularmente preciso y apropiado para conocer las tendencias en el patrón de uso de los fármacos. También se calculó el número promedio de días de uso por persona cada año (DUP), es decir el número de personas/días de uso/personas en uso; a partir de este índice se calculó el porcentaje promedio de tiempo de uso por persona y por año (DUP/365).

Para conocer los posibles patrones estacionales en las prescripciones mensuales de medicaciones para el TDAH se aplicaron modelos de autorregresión integrada de promedio móvil (autoregressive integrated moving average[ARIMA]) de una serie de tiempo, con el propósito de establecer conclusiones cuantitativas en relación con la periodicidad del tratamiento. Los valores mensuales de personas/días de uso de drogas se utilizaron para generar modelos lineales generalizados, con ajuste según los efectos del tiempo. La diferencia mínima significativa en pruebas post hoc (DSM) se utilizó para analizar las diferencias entre los meses; el mes con el número más bajo de personas/días de uso de drogas se consideró el grupo de referencia. Se excluyeron las prescripciones de OROS-MPH realizadas antes de enero de 2005 y las de atomoxetina efectuadas antes de enero de 2008, debido a que la comercialización de estos fármacos en el país comenzó a mediados de esos años, respectivamente.

Resultados

En el estudio se incluyeron 145 269 pacientes con diagnóstico de TDAH entre 2000 y 2011. La edad promedio en el momento del primer diagnóstico de TDAH fue de 7.7 años; el 78.6% de los enfermos eran de sexo masculino. El 57.8%, el 28.9% y el 4.3% de los enfermos tuvieron, al menos, una prescripción de MPH-LI, OROS-MPH y atomoxetina, respectivamente, durante el período de estudio.

Para los pacientes tratados con MPH-LI, el DUP promedio varió de 145.6 a 171.7 días por persona y por año, con un porcentaje de tiempo de uso de 39.9% a 47.1%. Para los pacientes con prescripción de OROS-MPH, el DUP promedio fue de 55 a 161.4 días, en tanto que el porcentaje de tiempo de uso fue de 15.1% a 44.2%. Finalmente, para los enfermos con prescripción de atomoxetina, el DUP promedio estuvo entre 62.6 y 130.3 días por persona y por año, con un porcentaje de tiempo de uso de 17.1% a 35.7%.

Los modelos ARIMA mostraron que las prescripciones de MPH-LI (autorregresión estacional: estimación y desviación estándar [DE] = 0.92 [0.04]; t = 22.87; p < 0.001) y de OROS-MPH (0.84 [0.09]; t = 9.41; p < 0.001) tuvieron patrones estacionales significativos, un fenómeno que no se registró con las prescripciones de atomoxetina (0.50 [0.55]; t = 0.90; p = 0.373).

Las prescripciones de MPH-LI y de OROS-MPH tuvieron un patrón estacional similar, con caídas en febrero y julio; el número promedio más bajo de personas/días de uso de MPH-LI y de OROS-MPH se observó en julio. En comparación con los valores de ese mes, los valores para el resto de los meses fueron significativamente más altos, con excepción de febrero y agosto. Para la atomoxetina, los valores más bajos se registraron en febrero y fueron significativamente más bajos que los observados en marzo y mayo, aunque no difirieron significativamente de los registrados en los restantes meses del año.

Discusión

El presente estudio puso de manifiesto cambios importantes en los patrones de prescripción de MPH-LI y de OROS-MPH. En febrero y julio se registraron los números más bajos de personas/días con uso de estimulantes; se recuerda que en Taiwán, la actividad escolar anual se divide en dos semestres, el primero desde septiembre hasta mediados de enero, y el segundo entre fines de febrero y finales de junio. Por lo tanto, los períodos de receso escolar de invierno y verano son en febrero y en julio y agosto, respectivamente. Los períodos de VT observados en el estudio, en relación con el consumo de los preparados de metilfenidato, coincidieron con las vacaciones escolares, un patrón semejante al referido en un estudio previo de Turquía y en diversos trabajos de los Estados Unidos.

Por lo tanto, las VT parecen ser un fenómeno frecuente en la práctica diaria, en pacientes con TDAH tratados con estimulantes. Sin embargo, por el diseño del estudio no fue posible conocer si este patrón estacional obedeció a recomendaciones del profesional o a los deseos de los padres o los propios pacientes. Los dos preparados de metilfenidato se asocian con un perfil semejante de efectos adversos, y se ha visto que la interrupción del tratamiento, incluso durante breves períodos, por ejemplo en los fines de semana, se asocia con mejoría del insomnio y el apetito, sin que se incremente la sintomatología. Sin embargo, se requieren más estudios para conocer si la interrupción transitoria de la terapia realmente no compromete los desenlaces clínicos.

Los patrones estacionales para el tratamiento con atomoxetina no fueron tan pronunciados; a pesar de ello se comprobaron índices más bajos de prescripciones en febrero, no así durante las vacaciones de verano. Debido a que los efectos farmacológicos de la atomoxetina se observan alrededor de 6 a 8 semanas después de iniciada la terapia, las interrupciones transitorias no serían útiles. Además, la atomoxetina se tolera mejor que el metilfenidato.

Los resultados en conjunto mostraron que los pacientes con TDAH tratados con metilfenidato utilizan la medicación durante menos del 50% del período anual; la adhesión sería mejor con el preparado de OROS-MPH.

Conclusiones

El presente estudio poblacional de Taiwán pone de manifiesto diferencias estacionales significativas en los patrones de prescripción de los estimulantes (MPH-LI y OROS-MPH), casi en coincidencia absoluta con el período de receso escolar. En cambio, las diferencias estacionales en la prescripción de atomoxetina fueron mucho menos pronunciadas. Se requieren más estudios para conocer si los períodos de VT obedecen a decisiones de los padres o a indicación del profesional; también se deberá determinar si la interrupción transitoria del tratamiento afecta los desenlaces clínicos de los niños con TDAH.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría