Pautas para la Realización de Ensayos de No Inferioridad

• AUTOR : Mulla S, Scott I, Guyatt G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : How to Use a Noninferiority Trial: users’ guides to the medical literature.
• CITA : JAMA 308(24):2605-2611, Dic 2012
• MICRO : El abordaje crítico de los protocolos de no inferioridad sigue los principios y criterios de evaluación de cualquier estudio de nuevas estrategias terapéuticas. Se debe evaluar si los pacientes estarían dispuestos a privilegiar las ventajas del nuevo tratamiento por sobre la potencial pérdida de eficacia.

Introducción

Tradicionalmente, los ensayos clínicos aleatorizados han intentado afirmar la superioridad de un tratamiento novedoso al de la terapéutica estandarizada o del placebo. Su objetivo primordial es la determinación de la magnitud de beneficio del uso de la intervención novedosa comparada con los estándares de ese momento.

En la medicina moderna, los médicos clínicos pueden optar por uno entre varios tratamientos eficaces, cada uno de ellos con sus desventajas: efectos adversos, inconveniencia o costos elevados. Esas debilidades en cada esquema terapéutico son las que suelen inclinar la balanza hacia el uso de una u otra opción. Entonces, surgen preguntas acerca de la no inferioridad del nuevo tratamiento, en comparación con el enfoque convencional.

Los ensayos de no inferioridad (ENI) no se enfocan en que la nueva terapia sea superior a la actual, sino en que «no sea mucho peor». Un tratamiento no inferior puede ser inferior al estándar, pero no lo suficientemente inferior como para causar preocupación. El límite aceptable de esa pauperización dependerá de la importancia de los resultados de eficacia y de la magnitud de la reducción de las desventajas alcanzadas con la nueva medida.

Dado que los pacientes optarán por la nueva terapéutica sólo si los riesgos no son mucho peores que los del tratamiento estándar, la interpretación de los ENI depende de la elección del umbral del «no mucho peor». Este umbral es el máximo exceso permitido de eventos surgidos del tratamiento nuevo, comparado con el anteriormente válido. Si este umbral es demasiado permisivo, se corre el riesgo de llegar a la conclusión de que cierta conducta es no inferior, aunque muchos pacientes no la aceptarían si se les informara del mayor riesgo posible al que se exponen con esa medida.

Este artículo intenta presentar un enfoque simple y práctico para que el profesional juzgue por sí mismo la validez, la interpretación y la aplicabilidad de los resultados alcanzados en un ENI.

¿Son válidos los resultados?

Se debe evaluar hasta qué punto los resultados son representativos de un análisis imparcial de los efectos observados. Como con otro tipo de investigaciones, los ENI presentarán un bajo riesgo de parcialidad si son realmente aleatorizados, si demuestran equilibrio en los factores pronósticos conocidos, si son, al menos, a doble ciego y si aseguran un seguimiento completo. Además, los ENI son particularmente vulnerables a conclusiones engañosas. Las siguientes son preocupaciones relevantes a la hora de analizar la validez.

¿Se cuidaron los investigadores de no llegar a una conclusión de no inferioridad injustificable?

Una forma de alcanzar la no inferioridad es la administración subóptima del tratamiento estándar. Esta conducta puede incluir la incorporación de pacientes con baja probabilidad de cumplimiento con las medidas terapéuticas, la búsqueda de poblaciones con baja probabilidad de eficacia del tratamiento, la reducción de la intensidad de la terapia o su administración por una vía subóptima (por ejemplo, por vía oral en vez de intravenosa) y la interrupción del seguimiento antes de la manifestación completa de los resultados.

Hay varias estrategias para definir la preservación de la eficacia del tratamiento estándar. Puede evaluarse hasta qué punto el diseño y la conducción del estudio buscaron superar esas potenciales limitaciones a la eficacia de las medidas estándar, o puede compararse el rendimiento de esta terapéutica con el que haya mostrado en estudios históricos. En caso de que el grupo bajo tratamiento estándar haya alcanzado resultados peores que los históricamente obtenidos, debe presumirse la administración subóptima.

¿Se analizó a los pacientes de acuerdo con el tratamiento que recibieron y a los grupos a los que fueron asignados?

Es probable que los pacientes que no adhieran al tratamiento que se les asignó tengan un pronóstico distinto a los que sí lo hayan hecho. Además de cumplir otras funciones, la aleatorización tiende a distribuir equitativamente a estos individuos entre los grupos en estudio. La omisión de los sujetos no adherentes puede alterar significativamente los resultados de un ensayo de superioridad. El análisis de los grupos en la forma en que fueron distribuidos aleatoriamente ofrece resultados más imparciales.

Sin embargo, esta lógica no se aplica a los ENI. Si, en hipótesis, un tratamiento novedoso es significativamente inferior a las medidas estándar y, en un ENI de comparación, el grupo de tratamiento estándar contiene varios individuos no adherentes, la inclusión de esos sujetos generaría una subestimación de los beneficios de la terapéutica actual. Este esquema podría llevar a conclusiones engañosas.

El análisis por protocolo, que se enfoca en los pacientes que utilizaron la terapéutica más o menos como se les indicó, puede aportar una mayor seguridad en cuanto a las conclusiones en el contexto de un ENI. Si los dos tipos de análisis ofrecen resultados similares y ambos se encuentran por debajo del umbral elegido, se fortalece la inferencia de no inferioridad.

¿Cuáles son los resultados?

Los resultados relevantes en un ENI son: 1) la diferencia entre la terapéutica nueva y el estándar en la eficacia resultante, que es el objetivo primordial del tratamiento; 2) el análisis de las desventajas de ambas conductas; 3) si los resultados llevan a pensar que el tratamiento estándar fue administrado en forma óptima.

¿Cómo se aplican los resultados al cuidado de los pacientes?

Entre todas las preguntas que el médico debe responderse a sí mismo, es de gran relevancia definir si vale la pena exponer al paciente a las potenciales desventajas del tratamiento novedoso por sus probables ventajas.

¿Valen la pena los daños y costos del nuevo tratamiento por las probables ventajas para alcanzar?

Al planear un ensayo, los investigadores deben especificar cómo se lo analizará, y esta especificación es importante para la interpretación de los resultados obtenidos. Los editores deben asegurarse de que sólo los ensayos planeados como ENI sean publicados como tales. Además, es importante la evaluación independiente del umbral de no inferioridad, ya que los investigadores pueden llegar a ser muy permisivos con la elección de ese límite. La aceptación del umbral propuesto puede ser contraproducente para las necesidades de los pacientes.

Al analizar un ENI, el profesional debe abogar por los intereses de sus pacientes, evaluando si estarían dispuestos a privilegiar las ventajas del nuevo tratamiento por sobre la potencial pérdida de eficacia. Esta actividad es similar al resto de las decisiones que se toman en la práctica médica orientada al paciente, ya que involucra un ejercicio de equilibrio entre los riesgos y los beneficios.

Conclusiones

El abordaje crítico de los ENI sigue los principios y criterios de evaluación de cualquier estudio de nuevas estrategias terapéuticas. En cuanto a su validez, requieren especial atención el uso óptimo del tratamiento estándar y los resultados de los análisis de grupos que tengan en cuenta, o bien no incluyan, a los pacientes no adherentes. Debe hacerse una evaluación de riesgos y beneficios teniendo en cuenta las potenciales diferencias de eficacia entre ambas opciones. Se debe considerar si los pacientes estarían dispuestos a sacrificar esa diferencia.

Ref : CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica