Peficitinib en la Artritis Reumatoidea

• AUTOR : Kivitz A, Gutierrez-Ureña S, Zubrzycka-Sienkiewicz A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Peficitinib, a JAK Inhibitor, in the Treatment of Moderate-to-Severe Rheumatoid Arthritis in Patients With an Inadequate Response to Methotrexate
• CITA : Arthritis & Rheumatology 69(4):709-719, Abr 2017
• MICRO : Los pacientes con artritis reumatoidea tratados con 50 mg/día de peficitinib más metotrexato tuvieron una tasa favorable de respuesta según los criterios ACR20, significativamente mayor que aquellos que recibieron placebo.

Introducción y objetivos

La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica, sistémica y autoinmunitaria, caracterizada por la inflamación persistente de las articulaciones y por manifestaciones extraarticulares. Varias de las citoquinas proinflamatorias involucradas en la patogenia de la AR utilizan el sistema de transducción de señales de las quinasas Jano (JAK) para iniciar la respuesta inmunitaria. El tofacitinib, un inhibidor de la JAK-1, ha demostrado eficacia en el tratamiento de la AR. Otros inhibidores de la JAK están en estudio, incluidos el baricitinib, el filgotinib y el peficitinib.

El peficitinib es un inhibidor de las JAK-1, JAK-2 y JAK-3 y de la enzima Tyk-2, que se administra una vez por día, por vía oral, y se utiliza en el tratamiento de la AR. Su acción inhibitoria preponderante reside en la JAK-3. La eficacia y el perfil de seguridad de este fármaco fueron evaluados en estudios en fase II, en los que demostró ser más eficaz que placebo de acuerdo con los criterios del 20% del American College of Rheumatology (ACR20), con un adecuado perfil de seguridad.

En el presente estudio, los autores informaron los resultados de un ensayo clínico, aleatorizado, en fase II, para evaluar la eficacia, la seguridad y la respuesta a una dosis determinada del peficitinib por vía oral en combinación con metotrexato, durante 12 semanas, en pacientes con AR moderada a grave y con respuesta inadecuada al metotrexato.

Pacientes y métodos

Se trató de un estudio multicéntrico, en fase IIb, de grupos paralelos, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, en el que se administró peficitinib por vía oral en una toma diaria y en diferentes dosis, en pacientes con AR moderada a grave, con respuesta inadecuada al metotrexato. El estudio se llevó a cabo en 43 centros de 8 países. El protocolo se prolongó por 12 semanas. Los pacientes fueron evaluados al inicio y en las semanas 1, 2, 4, 8 y 12. A los pacientes que completaron las 12 semanas del estudio se les ofreció la posibilidad de continuar en otro ensayo extendido, abierto y a largo plazo.

Los pacientes fueron asignados en forma aleatoria a uno de cinco grupos (relación 1:1:1:1:1) para recibir, junto con el metotrexato semanal, peficitinib en dosis de 25 mg, 50 mg, 100 mg o 150 mg o un placebo, en forma ciega. Los pacientes fueron estratificados por región de procedencia y por el uso previo de agentes antifactor de necrosis tumoral (anti-TNF).

El protocolo de estudio fue aprobado por comités independientes de ética de la investigación y se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes antes de su incorporación.

Los participantes tuvieron > 18 años, habían recibido diagnóstico de AR de acuerdo con los criterios ACR y habían sido tratados con metotrexato por vía oral por > 90 días, en dosis estables entre 15 y 25 mg/semana. Los pacientes también debieron contar con una evaluación del estado funcional y cumplir los criterios para AR activa.

Fueron excluidos los pacientes tratados con sales de oro, azatioprina, penicilamina, etanercept, certolizumab, adalimumab, golimumab, infliximab, ciclofosfamida, leflunomida, anakinra, abatacept o tocilizumab. Se excluyeron, también, aquellos con intolerancia conocida a los inhibidores de las JAK, infecciones sistémicas (tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C, VIH), otras enfermedades autoinmunitarias o cáncer.

Se permitieron la administración de antiinflamatorios no esteroides, hidroxicloroquina, cloroquina, sulfasalazina y corticoides por vía oral.

El criterio principal de valoración fue el porcentaje de pacientes que logró una respuesta favorable a las 12 semanas, según los criterios ACR20. Los criterios secundarios de valoración incluyeron el porcentaje de pacientes con mejoría a las 12 semanas (criterios ACR50 y ACR70), la mejoría del valor de la proteína C-reactiva (PCR) y la mejoría en el Clinical Disease Activity Index. La seguridad se evaluó por el informe de eventos adversos, el examen clínico y los estudios complementarios.

El tamaño estimado de la muestra fue de 375 pacientes (75 pacientes por cada grupo, con una tasa de abandono del 10%), para lograr una potencia del 80% con un nivel de significación del 5% en pruebas bilaterales. El análisis de los criterios de resultado se hizo con un modelo de regresión logística, ajustada por grupo de tratamiento, por tratamiento previo y por región geográfica. Se realizaron análisis adicionales que utilizaron la aproximación normal a la distribución binomial. Para las variables secundarias de resultado se utilizó un modelo de covarianza con efectos fijos y con efectos mixtos para mediciones repetidas.

Resultados

Se evaluaron inicialmente 548 pacientes; 379 fueron distribuidos en forma aleatoria a uno de los cinco grupos predefinidos. El 95% de los pacientes (n = 358) completó las 12 semanas del estudio. Las características demográficas y basales fueron similares en todos los grupos. La población fue predominantemente femenina (83%). La media de edad varió entre 52.3 y 54.5 años. El 23% a 33% de los pacientes fueron de origen hispánico o latinoamericano. La duración promedio de la AR fue de 7.2 a 8.1 años.

El 43.9%, 61.5%, 46.4%, 57.7% y 44% de los pacientes asignados a peficitinib en dosis de 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg y placebo, respectivamente, alcanzaron el criterio principal de resultado. En el análisis general se observó una tasa de respuesta significativamente mayor en la semana 12 para el grupo de 50 mg de peficitinib (p < 0.05), de acuerdo con los criterios ACR20. En cambio, no se observó una diferencia significativa con los criterios ACR50 y ACR70. En la estratificación por región geográfica se verificaron diferencias significativas en el porcentaje de pacientes que alcanzó una mejoría por los criterios ACR20 con las dosis de 100 mg y de 150 mg, frente al placebo, en los centros europeos, pero no en los centros norteamericanos y sudamericanos. En este último caso no se observó diferencia significativa en ninguna dosis de peficitinib frente al placebo.

Las tasas de respuesta se incrementaron con el tiempo de tratamiento. La diferencia en el grupo de 50 mg frente a placebo fue significativa en la semana 1, la semana 2 y la semana 12. En la semana 12, los pacientes del grupo de 50 mg, 100 mg y 150 mg mostraron descensos significativos de la PCR, frente al placebo. No se detectaron diferencias de respuesta al estratificar los pacientes por el tratamiento previo con agentes anti-TNF.

Un total de 180 pacientes (48%) informó efectos adversos; los más frecuentes fueron las infecciones urinarias (6%), las infecciones de las vías aéreas superiores (4%), la diarrea (4%), la nasofaringitis (3%) y las cefaleas (3%). El 97% de los eventos adversos manifestados fueron leves o moderados. También se detectaron episodios de leucopenia, aumento de la hemoglobina, la creatinina, la CPK y las lipoproteínas de alta densidad.

Discusión y conclusiones

Los autores de este estudio compararon cuatro dosis distintas de peficitinib, en asociación con metotrexato, frente a placebo en pacientes con AR. El peficitinib en dosis de 50 mg/día tuvo la mejor respuesta frente a placebo, de acuerdo con los criterios ACR20, a las 12 semanas de tratamiento. A diferencia de 2 estudios previos en fase II, en el presente trabajo no se detectó una respuesta dependiente de la dosis. El peficitinib en combinación con el metotrexato fue bien tolerado en todas las dosis utilizadas.

Los investigadores señalan una tasa de respuesta positiva en el grupo placebo más alta que la esperada, con diferencias geográficas (Latinoamérica: 75%; EE.UU.: 50%). Esta tasa alta de respuestas positivas en el grupo placebo fue, en parte, responsable de la ausencia de significación estadística de la eficacia del peficitinib. Los análisis post hoc, con la eliminación de los pacientes de Latinoamérica, demostraron una mejor respuesta en los criterios ACR20 para el peficitinib en dosis de 50 mg y 150 mg frente al placebo. Los autores indicaron que no se conocen los factores que determinan la alta respuesta al placebo en esta población, aunque el fenómeno se observó en estudios que evaluaron el tratamiento con agentes anti-TNF en pacientes con AR.

Entre las limitaciones del estudio, los autores mencionan su corta duración y el tamaño de la muestra, que fue relativamente pequeño. Para la evaluación completa de la eficacia y la seguridad del peficitinib se requieren estudios en fase III de gran escala y larga duración. La alta respuesta al placebo en algunos grupos de pacientes fue problemática para la adecuada evaluación de la eficacia.

En conclusión, los pacientes con AR tratados con 50 mg/día de peficitinib más metotrexato tuvieron una tasa favorable de respuesta según los criterios ACR20, significativamente mayor que los pacientes que recibieron placebo, aunque no se pudo demostrar una respuesta dependiente de la dosis. La combinación de peficitinib y metotrexato fue bien tolerada, con una tasa baja de eventos adversos.

Ref : TRAUMATO.

Especialidad: Bibliografía - Traumatología