Pegloticasa para el Tratamiento de la Gota

• TITULO :  Pegloticasa para el Tratamiento de la Gota
• AUTOR : Becker M, Baraf H, Sundy J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Long-Term Safety of Pegloticase in Chronic Gout Refractory to Conventional Treatment
• CITA :  Annals of the Rheumatic Diseases 72(9): 1469-1474, Sep 2013
• MICRO : La pegloticasa es un fármaco inyectable para el tratamiento de la gota refractaria, que disminuye los niveles de ácido úrico, los tofos y los ataques de gota.

Introducción

Para el tratamiento de la gota, el objetivo esencial es disminuir los niveles de uratos, por lo que el objetivo habitual es llevar el ácido úrico (AU) a niveles menores de 6 mg/dl (0.36 mmol/l). Si se mantienen los niveles bajos, se logra la remoción de los cristales del líquido sinovial, la reducción del tamaño de los tofos y de la recurrencia de los ataques agudos. En los pacientes más sintomáticos, el objetivo probablemente sea mantener el AU por debajo de 5 mg/dl. Se estima que hay 8 millones de personas con gota en EE.UU.; de ellos un 3% no logra disminuir el AU con el tratamiento convencional (inhibidores de la xantino oxidasa), y esto puede deberse a intolerancia o contraindicaciones a dichos fármacos, o a un estado de refractariedad al tratamiento. Este subgrupo de pacientes presenta una gran cantidad de síntomas, limitación de actividad y agravamiento de su calidad de vida. La pegloticasa (uricasa mamífera recombinante, asociada con polietilenglicol), es un fármaco desarrollado para el tratamiento de la gota refractaria, que se administra en forma intravenosa, y logra la reducción de los valores de AU, con lo cual puede activar el circuito de recambio de uratos y cristales. En dos ensayos clínicos aleatorizados previos, la pegloticasa logró mantener el AU por debajo de 6 mg/dl durante más del 80% del tiempo de estudio (6 meses) en el 42% de los individuos, si se administraba cada 2 semanas, o en el 35% si se administraba cada 4 semanas. Los efectos adversos observados estuvieron relacionados con la infusión del fármaco.

El objetivo de este estudio fue analizar la seguridad de la pegloticasa en el seguimiento abierto durante 2.5 años de los pacientes que participaron en los dos ensayos aleatorizados.

Pacientes y Métodos

Se incluyeron pacientes adultos con valor basal de AU mayor que 8 mg/dl, con gota, artropatía gotosa o tofos, que tuvieron contraindicaciones para recibir alopurinol o que no habían llegado a reducir los valores de AU luego de 3 meses. Dichos pacientes, que participaron de alguno de los dos ensayos clínicos aleatorizados en centros de Canadá, EE.UU. y México, completaron los 6 meses del protocolo y luego recibieron en forma abierta pegloticasa en dosis de 8 mg cada 2 a 4 semanas durante 12 a 30 meses.

El criterio principal de valoración de seguridad incluyó las reacciones adversas relacionadas con la infusión y la recurrencia de los ataques de gota aguda, así como otros efectos adversos. Como criterios secundarios de valoración se analizaron la cantidad de tofos y ataques de gota, y la tasa de respondedores con niveles de AU bajos. Por protocolo, si aparecían reacciones adversas durante la infusión, se podía interrumpir la dosis, reducir la velocidad de infusión o suspenderla momentáneamente y luego reiniciar a una velocidad de infusión menor. Se evaluaron, además, mediante el método ELISA los niveles de inmunoglobulinas (Ig) de tipo IgG e IgM anti-pegloticasa), cuyos niveles se consideraron bajos (< 1:2430) o altos (> 1:2430). Se definió respuesta positiva de los tofos a la reducción del 100% de al menos un tofo mayor de 5 mm y a la ausencia de aparición de un nuevo tofo durante el tratamiento.

El análisis estadístico fue por intención de tratar e incluyó a los pacientes que habían recibido al menos una dosis del fármaco y que contaban con información acerca del seguimiento.

Resultados

Sobre 225 pacientes incorporados a los ensayos clínicos, 157 tuvieron una participación completa, de los cuales 151 se incluyeron en este estudio. De ellos, 57 habían recibido pegloticasa cada dos semanas, 55 en forma mensual y 39 individuos recibieron placebo. Para el estudio abierto todos los pacientes recibieron el fármaco, salvo dos. Hubo una mayor proporción de sujetos que habían sido respondedores o que habían recibido placebo que fueron incluidos en el seguimiento. Las razones para interrumpir el seguimiento fueron la aparición de efectos adversos (18%) o la falta de eficacia de la medicación (9%).

La media de edad fue 56.8 años (rango intercuartílico: 30-89) y el 79% eran hombres. La mayoría (69%) de los individuos eran caucásicos y casi todos tenían al menos un factor de riesgo cardiovascular. En promedio, los pacientes recibieron 28 infusiones de pegloticasa durante la fase de seguimiento. Un 45% de los individuos que habían recibido el esquema de tratamiento mensual cambiaron a un intervalo bisemanal. El promedio de seguimiento fue de 25 meses.

Con respecto a los efectos adversos, el 98% de los participantes presentaron al menos un efecto adverso, sin diferencias significativas entre los asignados a pegloticasa o a placebo, o en función de la respuesta positiva al fármaco o no. Los ataques de gota y los eventos relacionados con la infusión fueron más frecuentes en los sujetos que recibieron la droga en forma mensual. El grupo que menos ataques de gota sufrió fue el de pacientes que mostraron respuesta positiva con reducción de los niveles de AU a valores persistentemente menores de 6 mg/dl, y con un intervalo entre cada infusión de dos semanas. En ellos, además, la tasa de eventos adversos relacionados con la infusión también fue menor que en otros grupos. En once individuos se tuvo que interrumpir definitivamente el tratamiento debido a los efectos adversos provocados.

Los efectos no deseados más frecuentes fueron los vinculados con la infusión (7%) y nuevos ataques de gota aguda (7%). Los eventos cardiovasculares observados durante la fase de seguimiento (24 eventos) no tuvieron correlación con la respuesta a la pegloticasa ni con el intervalo entre las dosis utilizado. Con respecto a los efectos adversos graves, en el 34% de los pacientes se observaron 106 eventos graves, incluidos 11 relacionados con la infusión, un caso de necrosis cutánea y uno de litiasis renal. Los efectos adversos vinculados con la infusión se verificaron, en su mayoría, en los individuos en los que los niveles de AU persistían por arriba de 6 mg/dl. Fallecieron cuatro individuos y sus muertes no fueron atribuidas al uso de pegloticasa.

Los efectos adversos relacionados con la infusión (dolor muscular, enrojecimiento y sudoración profusa, eritema, náuseas y vómitos, disnea, cefalea, alteraciones de la presión arterial y prurito) sucedieron principalmente durante la infusión y hasta las dos horas posteriores a ésta en los individuos catalogados como no respondedores, y con la infusión mensual.

En el 31% de los pacientes, durante los ensayos clínicos se hallaron niveles elevados de anticuerpos antipegloticasa (> 1:2430); este valor aumentó hacia el final del seguimiento al 60%.

Como parámetros de eficacia se evaluaron la respuesta del AU, el comportamiento de los tofos y los ataques de gota.

El valor de AU sérico fue 10.1 ± 1.4 mg/dl en esta población. La mayoría de los respondedores a la pegloticasa durante ambos ensayos clínicos se mantuvo con niveles por debajo de 6 mg/dl durante la fase de seguimiento. En los pacientes que recibieron placebo en los ensayos clínicos, pero que posteriormente iniciaron la administración de pegloticasa en el seguimiento, se observó una mayor efectividad utilizando el intervalo de aplicación de 2 semanas, en comparación con la dosificación mensual.

Con respecto a los tofos, al evaluar pacientes con al menos un tofo visible, en el 60% de los pacientes que recibieron pegloticasa se observó una reducción total de éstos, con una mayor proporción en los pacientes catalogados como respondedores en la fase inicial.

Se constataron ataques agudos de gota en el 71% de los pacientes durante la fase de seguimiento. Los ataques fueron disminuyendo a lo largo del seguimiento, y al seleccionar a los enfermos en los que se observó una reducción sostenida de los niveles de AU, la tasa de ataques de gota fue del 26% en los primeros 3 meses y sólo del 3% luego del año.

Discusión y Conclusiones

La pegloticasa se diseñó con el objetivo de tratar a pacientes con síntomas de gota refractaria, que no tenían otras opciones farmacológicas. En este registro de seguimiento luego de los ensayos clínicos, el tratamiento a largo plazo (dos años en promedio) fue seguro y bien tolerado, principalmente en los pacientes que durante la fase inicial habían demostrado mejorías. Además de reducir los niveles de AU, los individuos presentaron mejora en los tofos y en los ataques de gota. Más del 50% de los individuos tuvieron una respuesta sostenida en el tiempo a la medicación, y permanecieron con niveles de AU por debajo de 6 mg/dl.

Un análisis post hoc de los datos de los dos ensayos clínicos reveló una asociación entre la falta de respuesta sostenida a la pegloticasa, el riesgo de manifestar reacciones adversas vinculadas con la infusión y los niveles altos de anticuerpos anti-pegloticasa. Como los ensayos clínicos fueron a doble ciego, esta asociación se apreció varios meses después de iniciar el período de registro abierto. Un 85% de los individuos que presentaron efectos adversos relacionados con la infusión lo hicieron mientras los valores de AU eran > 6 mg/dl. Según los autores, esta información es valiosa ya que se podrían evitar eventos adversos vinculados con la administración del fármaco al detectar a los pacientes que no responden y decidir en ellos la finalización de la administración de pegloticasa.

Como limitaciones, al ser un estudio abierto pueden ocurrir sesgos. Los datos provienen de dos ensayos clínicos y esta investigación se realizó con el seguimiento de un total de 6 cohortes pequeñas de pacientes. A pesar de ello, se pudo demostrar que en los individuos que presentaron una respuesta positiva inicial a la pegloticasa, el tratamiento prolongado resulta eficaz y, contrariamente, en los pacientes que no tuvieron respuesta al comienzo del tratamiento, continuar recibiendo pegloticasa sólo provocará efectos adversos relacionados con la infusión. Por lo tanto, los autores sugieren que no se continúe el tratamiento en dichas personas.

En conclusión, la pegloticasa demostró ser segura y eficaz en el seguimiento a largo plazo, principalmente en aquellos pacientes que tienen una respuesta inicial positiva.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica