Perfil de Seguridad de la Fidaxomicina en la Infección por Clostridium difficile

• AUTOR : Weiss K, Allgren R, Sellers S
• TITULO ORIGINAL : Safety Analysis of Fidaxomicin in Comparison With Oral Vancomycin for Clostridium Difficile Infections
• CITA : Clinical Infectious Diseases 55(2):110-115, Ago 2012
• MICRO : La fidaxomicina representa una alternativa terapéutica valiosa para la enfermedad debida a Clostridium difficile, con un perfil de seguridad obtenido en ensayos clínicos que resulta comparable al de la vancomicina.

Introducción

En 1978, Clostridium difficile fue reconocido como el agente etiológico de la diarrea asociada con el consumo de antibióticos. Desde entonces, la colitis por C. difficile (CCD) se ha erigido como una enfermedad intrahospitalaria, cuyo abordaje es cada vez más difícil y con consecuencias clínicas graves.

En modelos con animales (roedores) se demostró el efecto beneficioso derivado del uso de la vancomicina por vía oral, la cual se convirtió rápidamente en el fármaco de elección. Sin embargo, el uso de este antibiótico en todas sus formulaciones (comprimidos o formulaciones intravenosas) se vio limitado por su elevado costo (comprimidos) o por el potencial riesgo de aparición de cepas de enterococos resistentes a la vancomicina (ERV). En 1995, los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recomendó la no utilización de la vancomicina oral en el ambiente hospitalario como estrategia para evitar la aparición de ERV y de estafilococo dorado con resistencia intermedia a la vancomicina.

Antes de la aprobación de la fidaxomicina, la vancomicina oral era el único fármaco admitido por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la colitis seudomembranosa por C. difficile asociada con el consumo de antibióticos. El metronidazol surgió como una alternativa más económica para el tratamiento de los casos leves a moderados de CCD y es utilizado de forma extraoficial como fármaco de primera línea en dichos cuadros. Otros antibióticos fueron evaluados en el pasado, pero con una evidencia clínica limitada. De esta manera, la necesidad de nuevas terapias para esta enfermedad se mantiene desde hace tiempo.

Idealmente, los antibióticos contra C. difficile deberían tener una mínima absorción digestiva y un espectro bactericida limitado de forma tal que se preserve la flora intestinal. La fidaxomicina tiene un espectro antibiótico estrecho y una actividad bactericida potente contra C. difficile.Presenta una actividad moderada in vitro contra algunos gérmenes patógenos grampositivos (estafilococo dorado y especies de enterococos) y es inactivo contra microorganismos gramnegativos y hongos. A su vez, tiene una mínima absorción gastrointestinal.

En dos ensayos clínicos de fase III, la fidaxomicina ha demostrado no ser inferior a la vancomicina en cuanto a la respuesta clínica en el tratamiento de la CCD. A su vez, se ha mostrado como superior a la vancomicina en lo que respecta a la respuesta clínica sostenida (entendida como la curación sin recurrencia durante los 30 días del período de seguimiento).

Estudios no clínicos del perfil de seguridad

Para evaluar el perfil de seguridad de la fidaxomicina, se llevaron a cabo una serie de estudios no clínicos estándar. Frente a una dosis única de fidaxomicina intravenosa en ratas, se observó que la concentración de la droga asociada con la ausencia de efectos adversos correspondía a un pico plasmático al menos 300 veces superior a la máxima concentración observada en seres humanos con la dosis libre de efectos adversos. La toxicidad fue evaluada también con un esquema de dosis repetidas durante 28 días en monos y ratas. No hubo fallecimientos vinculados con el consumo del fármaco ni efectos adversos clínicamente observables.

En un estudio de 3 meses de duración en perros se utilizó la máxima dosis asociada con concentraciones de la droga libres de efectos adversos. Este régimen de dosificación se vinculó con la aparición de deposiciones blandas y emesis, las cuales fueron atribuidas por los autores a las grandes dosis del fármaco ingeridas. No se observó la exacerbación de estos efectos adversos con la continuación de su administración, lo cual indicaría que altas concentraciones de fidaxomicina en la materia fecal no se relacionan con la aparición de toxicidad gastrointestinal.

Ninguno de los estudios mencionados demostró toxicidad medular o a nivel del sistema hematopoyético, el hígado, el riñón u otros órganos blanco.

Se llevó a cabo un estudio in vitro para pesquisar el efecto de la droga sobre los canales iónicos de potasio, vinculado con el síndrome de prolongación del intervalo QT. Ni la droga madre ni su principal metabolito mostraron un efecto inhibitorio sobre la corriente iónica de dichos canales.

La toxicidad reproductiva se evaluó con estudios de fertilidad en ratas y con estudios de desarrollo embriológico y fetal en ratas y conejos. La fidaxomicina no afectó la fertilidad de ratas hembra ni macho luego de la exposición a concentraciones sistémicas 100 veces superiores a las de los seres humanos. Con las dosis más altas usadas en ratas y conejos no se demostró toxicidad reproductiva ni en el desarrollo embriológico y fetal.

Tanto estudios in vitro como in vivo indican que la aparición de genotoxicidad por parte de la fidaxomicina en seres humanos no sería un hecho esperable. No se realizaron estudios a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico de la droga.

Perfil de seguridad en ensayos clínicos

Durante el desarrollo clínico de la fidaxomicina, 728 sujetos recibieron la droga: 116 adultos voluntarios en estudios de fase I y 612 adultos con CCD en estudios de fase IIA y III.

En los estudios de fase I y IIA se administraron dosis de entre 100 y 450 mg. No se reconocieron efectos adversos significativos dependientes de la dosis.

La eficacia y el perfil de seguridad de la fidaxomicina fueron comparados con los de la vancomicina oral en 2 estudios aleatorizados, a doble ciego, de fase III, que resultaron de gran relevancia. En ambos trabajos la fidaxomicina fue administrada por vía oral en dosis de 200 mg cada 12 horas durante 10 días. La vancomicina se administró oralmente en dosis de 125 mg cada 6 horas durante 10 días (dosis recomendada para la CCD no fulminante).

En estos estudios, 564 pacientes con CCD fueron tratados con fidaxomicina y 583 recibieron vancomicina. El número total de pacientes fallecidos fue similar con el uso de los dos fármacos; ninguna de estas defunciones se vinculó con la toxicidad de la medicación sino con las morbilidades subyacentes de los sujetos. En cuanto a los efectos adversos, las cifras generales fueron similares para ambas sustancias. La gran mayoría de los eventos adversos se clasificó por los investigadores como no vinculada con la droga en estudio. Las tasas de interrupción del tratamiento debido a las reacciones adversas fueron similares para ambos fármacos en los dos ensayos. Los vómitos fueron la causa más frecuente de interrupción de la terapia en los dos casos.

Perfil de seguridad gastrointestinal

El número de reacciones adversas gastrointestinales fue similar para los dos grupos. Una cantidad levemente superior de pacientes tratados con fidaxomicina debió interrumpir el tratamiento debido a la aparición de eventos adversos (2.3% contra 1.4% con la vancomicina). Sin embargo, las muertes vinculadas con reacciones adversas gastrointestinales tendieron a ser menos frecuentes en el grupo de tratamiento con fidaxomicina en comparación con los que recibieron vancomicina (0.5% contra 1.00%). Distintas formas de sangrado digestivo se produjeron en 23 pacientes del grupo tratado con fidaxomicina contra 18 casos en los pacientes tratados con el otro antimicrobiano. Todos los casos de sangrado digestivo producidos con la droga en estudio fueron considerados como no relacionados o escasamente relacionados con su administración.

Tres pacientes desarrollaron megacolon (una complicación de la CCD) en el grupo que recibió fidaxomicina en comparación con un caso en el grupo de tratamiento con vancomicina. Ambos grupos de pacientes presentaron una incidencia de anemia del 2%. La incidencia de leucopenia fue del 2.5% para la fidaxomicina y del 1% entre los tratados con vancomicina. La única explicación que se encontró para dicha diferencia fue que había una mayor proporción de pacientes bajo tratamiento antineoplásico o inmunomodulador en el grupo de fidaxomicina.

La incidencia de efectos adversos hepáticos (estudios de función hepática anormales) fue similar entre los dos fármacos (3.2% con la fidaxomicina contra 2.6% con la vancomicina). No se observaron alteraciones significativas de la función hepática en ninguno de los dos grupos.

No se realizaron estudios específicos para evaluar el perfil de seguridad de la fidaxomicina en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Sin embargo, el 48% de los enfermos presentó algún grado de insuficiencia renal de base al comienzo de los estudios. No se reconocieron evidencias clínicamente significativas en la incidencia de eventos adversos en los pacientes con insuficiencia renal en ninguno de los grupos de tratamiento. Asimismo, no hay información significativa respecto del uso de fidaxomicina en el embarazo en seres humanos.

Discusión

De acuerdo con lo observado en los estudios de fase III, el perfil de seguridad de la fidaxomicina resulta similar al de la vancomicina oral. No se encontraron diferencias en la incidencia de mortalidad o de efectos adversos subagudos entre los dos fármacos. Se verificó una mayor incidencia de sangrado digestivo (4.1% contra 3.1%) y de leucopenia (4.1% contra 1.7%) en los pacientes tratados con fidaxomicina, en comparación con aquellos bajo tratamiento con vancomicina. Sin embargo, no pudo establecerse una relación causal entre la fidaxomicina y la aparición de dichas complicaciones.

La formulación oral de la vancomicina ha estado en el mercado durante más de dos décadas. Puede ser administrada de forma segura en niños y embarazadas. Su utilización a largo plazo en el tratamiento de la CCD recurrente no se asoció con reacciones adversas significativas. El perfil de seguridad favorable se vincula principalmente con la escasa solubilidad y el bajo nivel de exposición sistémica alcanzado luego de su administración oral. Recientemente, se informó la aparición de erupciones maculopapulares inducidas por la droga administrada por vía oral.

El menor costo del metronidazol en relación con la vancomicina, el riesgo de aparición de cepas de ERV y la eficacia clínica similar de ambas drogas en el tratamiento de casos leves a moderados de CCD ha favorecido el uso del metronidazol como fármaco de primera línea en dichos casos. A diferencia de la vancomicina, el metronidazol presenta una importante absorción digestiva, la cual se asocia con la aparición de mayores efectos adversos a nivel sistémico. Entre estos se encuentran la neuropatía periférica, la neuropatía óptica y otros eventos adversos de menor gravedad como náuseas, disgeusia y cefaleas. Se destaca que el metronidazol no ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la CCD.

La infección por C. difficile es un problema creciente, fundamentalmente en pacientes ancianos y con un estado de salud comprometido, los cuales se ven afectados en mayor proporción que los demás grupos etarios. La antibioticoterapia es una opción interesante para controlar la CCD pero presenta varias limitaciones. Además, un enfoque dirigido a disminuir la tasa de infecciones por dicho agente tendría un impacto sustancial en la incidencia del cuadro pero no eliminaría las limitaciones referidas al tratamiento antibiótico.

La fidaxomicina representa una alternativa terapéutica valiosa para los pacientes con diagnóstico de CCD, con un perfil de seguridad obtenido en ensayos clínicos que resulta comparable al de la vancomicina. De la misma manera que con cualquier nueva droga que es introducida al mercado, un seguimiento estrecho y una vigilancia continua van a permitir aumentar la información concerniente a su perfil de seguridad.

Ref : INFECTO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Infectología