Perfil de Seguridad y Eficacia a Largo Plazo de la Tableta Combinada de Ezetimibe/Simvastatina

• AUTOR: Ose L, Johnson-Levonas A, Musliner T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: A Multi-Centre, Randomised, Double-Blind 14-Week Extension Study Examining the Long-Term Safety and Efficacy Profile of the Ezetimibe/Simvastatin Combination Tablet
• CITA: International Journal of Clinical Practice 61(9):1469-1480, Sep 2007
• MICRO: En pacientes con hipercolesterolemia primaria, el tratamiento con la tableta combinada ezetimibe/simvastatina confiere superior eficacia normolipemiante con un perfil global de seguridad similar frente a la monoterapia con simvastatina en el tratamiento de hasta 6 meses de duración.

Introducción

El colesterol circulante, en particular el asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc [low-density lipoprotein cholesterol]) es un factor de riesgo mayor de enfermedad coronaria (EC). Los estudios epidemiológicos han demostrado una relación continua entre las concentraciones de colesterol total (CT) y LDLc y el riesgo de muerte por EC. Tanto en estudios de prevención primaria y secundaria, la reducción de CT y LDLc se asoció con disminución sustancial de la morbimortalidad coronaria. Las normas actuales enfatizan en la reducción del LDLc como estrategia primaria de reducción de riesgo.

Las estatinas son los agentes reductores de colesterol más eficaces. La simvastatina (SIM) se comercializa desde 1988 y, en dosis máxima de 80 mg/día, logra una reducción del LDLc de un 45%. Este agente también demostró efectos beneficiosos sustanciales sobre la morbimortalidad en pacientes con EC y en aquellos en riesgo de enfermedad cardiovascular. No obstante, una porción significativa de la población hipercolesterolémica tratada con estatinas no alcanza las metas terapéuticas definidas por las recomendaciones del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III; esto podría deberse a la magnitud del descenso requerido de colesterol o a la renuencia, por parte de los médicos o los pacientes, a emplear dosis altas de estatinas por cuestiones de seguridad o tolerabilidad.

El ezetimibe (EZE) inhibe la absorción intestinal de colesterol y ha demostrado la reducción significativa del colesterol tanto como monoterapia como en combinación con estatinas. Los resultados de estudios que evaluaron la dosis de 10 mg/día de EZE como monoterapia demostraron reducciones del LDLc del 19%, y resultaron seguras y bien toleradas. Los estudios en los que EZE se combinó con diferentes estatinas mostraron reducción creciente del LDLc en el intervalo de 14%, independientemente de la dosis o el tipo de estatina. Los resultados de 2 estudios mostraron que 10 mg/día de EZE coadministrado con 10, 20, 40 y 80 mg/día de SIM fue más eficaz para reducir el nivel medio de LDLc que SIM o EZE por separado. La combinación de SIM + EZE fue bien tolerada en éstos y otros ensayos con un perfil global de seguridad clínica similar al de SIM.

Actualmente se encuentran disponibles para el tratamiento de la hipercolesterolemia, las tabletas cogranuladas con 10 mg de EZE en combinación con las diferentes dosis comercializadas de SIM (EZE/SIM). Un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo mostró que la combinación EZE/SIM fue significativamente más eficaz que SIM sola para reducir el LDLc cuando los resultados fueron agrupados por dosis y cuando se compararon las dosis correspondientes. La máxima reducción del LDLc se logró en las 2 semanas del inicio de EZE/SIM y este efecto se mantuvo durante 12 semanas. La combinación EZE/SIM también condujo a mejoría del nivel de triglicéridos (TG), CT, colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (no-HDLc [non- high-density lipoprotein cholesterol]), apolipoproteína B (apo B), colesterol de partículas símil remanentes (RLPc [remnant-like particle cholesterol]) y proteína C reactiva (PCR). La tableta EZE/SIM en general fue bien tolerada, con un perfil de seguridad general similar a la monoterapia con SIM.

Los investigadores realizaron un estudio de extensión de 14 semanas, aleatorizado, a doble ciego y de diseño factorial para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia a largo plazo de la tableta EZE/SIM hasta 6 meses y para evaluar su eficacia para reducir el LDLc en dosis de EZE/SIM 10/10 mg, 10/20 mg, 10/40 mg y 10/80 mg en comparación con las dosis correspondientes de monoterapia con SIM.

Todos los pacientes que completaron las 12 semanas de estudio iniciales y cumplieron todos los criterios de inclusión fueron invitados a continuar dentro del estudio de extensión de 14 semanas. Los sujetos aleatorizados originalmente a placebo o EZE en dosis de 10 mg fueron realeatorizados a EZE/SIM 10/10 mg o SIM 80 mg. Se eligieron estas dosis porque producen efectos semejantes sobre los niveles lipídicos. El resto de los participantes continuó con el tratamiento inicial de estudio.

Métodos

El estudio de extensión se realizó entre enero y septiembre de 2003. En el inicio, los pacientes con hipercolesterolemia primaria (LDLc 145 a 250 mg/dl y TG ≤ 350 mg/dl) fueron asignados al azar a 1 de 10 tratamientos, durante 12 semanas: EZE/SIM 10/10, 10/20, 10/40 o 10/80 mg/día; SIM 10, 20, 40 u 80 mg/día, EZE 10 mg o placebo. Los sujetos que completaron el estudio inicial pudieron continuar en el de extensión, en el que recibieron 1 de 8 tratamientos, durante 14 semanas: EZE/SIM 10/10 mg/día, 10/20 mg/día, 10/40 mg/día o 10/80 mg/día o SIM 10, 20, 40 u 80 mg/día.

Los pacientes que recibieron placebo o 10 mg/día de EZE durante el estudio inicial fueron realeatorizados a EZE/SIM en dosis de 10/10 mg/día o a 80 mg/día de SIM. Los pacientes con LDLc < 50 mg/dl o > 190 mg/dl fueron retirados del estudio de extensión. Al inicio y en las semanas 18 y 26 se realizaron determinaciones séricas de alanina aminotransferasa (ALAT), aspartato aminotransferasa (ASAT), creatinquinasa (CK) y parámetros de eficacia (LDLc, CT, TG, HDLc, no-HDLc, apo B, RLPc y PCR). También fueron retirados del estudio los pacientes con prueba positiva de embarazo, en tratamiento con inmunosupresores, corticoides o inhibidores potentes de CYP 3A4, LDLc < 50 mg/dl o > 190 mg/dl o alteraciones relevantes de los parámetros de laboratorio.

El criterio de valoración principal fue la modificación porcentual del LDLc en el estudio de extensión mediante la comparación de los grupos SIM y EZE/SIM. El valor límite de las variables de eficacia para el estudio de extensión fue definido como el promedio de las mediciones de la semana 18 y 26. Las semanas se midieron desde la visita de aleatorización del estudio original. Uno de los criterios de valoración secundarios clave fue el porcentaje de modificación del LDLc desde el inicio, para los grupos individuales de dosis, mediante la comparación de pacientes tratados con SIM con aquellos que recibieron la dosis correspondiente de EZE/SIM. Oro criterio secundario clave fue la modificación porcentual de TG entre SIM y EZE/SIM. Otros criterios secundarios abarcaron cambios porcentuales de HDLc, CT, no-HDLc, apo B, LDLc/HDLc, CT/HDLc, RLPc y PCR, así como el porcentaje de pacientes que lograron metas de LDLc < 130 mg/dl, < 100 mg/dl y < 70 mg/dl en forma independiente de los factores de riesgo de EC.

El efecto reductor del LDLc de SIM frente a EZE/SIM fue evaluado en subgrupos de pacientes definidos por edad (< 65 años y ≥ 65 años), raza, sexo, índice de masa corporal (< 30 y ≥ 30 kg/m²), antecedente de enfermedades (hipertensión, diabetes tipo 2, antecedentes familiares de EC prematura y síndrome metabólico) y niveles lipídicos iniciales (LDLc y HDLc promedio y mediana de TG).

Resultados

De los 1 395 pacientes que completaron el estudio inicial, 79% continuaron en el estudio de extensión de 14 semanas y el 94% de éstos lo completó. La causa principal de interrupción fue la aparición de efectos adversos (EA) en el 34% de los grupos SIM y EZE/SIM, seguido por EA de los parámetros de laboratorio en el 18%, entre otras causas. De los 1 104 pacientes aleatorizados, 53% eran de sexo femenino y 88%, caucásicos. La edad promedio fue de 55.6 años (22 a 83 años) y los valores medios de LDLc, de 178.4 y 177.3 mg/dl para los grupos SIM y EZE/SIM, respectivamente. Respecto del criterio de valoración principal -la reducción del LDLc-, las modificaciones porcentuales fueron -38.8% en los grupos SIM frente a -53.7% con EZE/SIM; la diferencia de tratamiento de -14.9% fue estadísticamente significativa. El tratamiento con EZE/SIM se asoció con mayores reducciones del LDLc en comparación con la monoterapia con SIM en diferentes subgrupos de pacientes de acuerdo con la edad, el sexo, la raza, el índice de masa corporal, los niveles iniciales de lípidos plasmáticos, el síndrome metabólico y los antecedentes clínico-patológicos.

Las modificaciones porcentuales del LDLc variaron entre -31.4% y -48.5% en los grupos tratados con SIM frente a -47.2% a -60.8% en aquellos que recibieron EZE/SIM. Se observó mayor efecto reductor del LDLc con EZE/SIM frente a la dosis correspondiente de SIM: -15.9% 10/10 mg frente a 10 mg; -16.9% con 10/20 mg frente a 20 mg; -14.2% con 10/40 mg frente a 40 mg y -12.5% con 10/80 mg frente a 80 mg, respectivamente. Las diferencias entre cada grupo de EZE/SIM y la dosis correspondiente de SIM fueron estadísticamente significativas. También se observaron discrepancias sustanciales en el aspecto estadístico entre las dosis de EZE/SIM de 10, 20 y 40 mg frente a la dosis superior próxima de SIM (-12.9% para 10/10 mg frente a 20 mg; -10% con 10/20 mg frente a 40 mg y -7.1% con 10/40 mg frente a 80 mg, respectivamente).

Para los pacientes con niveles de LDLc por encima de la meta, una mayor proporción en los grupos de EZE/SIM alcanzaron el objetivo, en comparación con aquellos grupos tratados con SIM sola (p < 0.001). Además, la combinación EZE/SIM condujo a una mayor mejoría de los niveles de TG, CT, no-HDLc, apo B, RLPc, PCR, LDLc/HDLc y CT/HDLc en comparación con SIM. Las diferentes dosis de EZE/SIM se asociaron con modificaciones de TG (mediana) entre -21% y -30.9%; CT (media) -33.8% a 44.1%; no-HDLc (media) -43.2% a 56.5%; apo B (media) -37.9% a -50%; RLPc (media) -36.2% a -51.2% y PCR (mediana) -20% a -46%.

En general, el tratamiento con EZE/SIM fue bien tolerado, con un perfil de seguridad similar a SIM. El 34.5% de los pacientes tratados con SIM y el 34.9% de los que recibieron EZE/SIM presentaron EA. La mayoría fueron de intensidad leve a moderada. La proporción de pacientes con EA relacionados con las drogas fue de 5.5% con SIM frente a 7.4% con EZE/SIM. Los EA más frecuentes asociados con las drogas fueron GI (1.4%) con SIM frente a 4.2% con EZE/SIM, mialgias (0.9% y 0.4%) y artralgias (0.5% y 0.6%), respectivamente. La incidencia de EA que condujeron a la interrupción fue similar con SIM y EZE/SIM (2.1% frente a 2%). El 1.3% de los pacientes asignados a SIM y 1.5% de aquellos que recibieron EZE/SIM presentaron elevación de ALAT o ASAT ≥ 3 por encima del límite superior normal (LSN), en relación con la dosis. No se observaron casos de rabdomiólisis o miopatía con elevación de CK ≥ 10 por encima del LSN. El 0.2% de los sujetos tratados con SIM y EZE/SIM (2 pacientes en total) mostraron aumento en los niveles de CK ≥ 10 veces por encima del LSN, sin que se acompañara de síntomas musculares.

Discusión

El estudio inicial de 12 semanas demostró que EZE/SIM, frente a SIM, produjo reducciones crecientes del LDLc con un promedio de 14%, así como disminuciones crecientes de CT, TG, no-HDLc, apo B, RLPc y PCR. Los resultados de eficacia del estudio de extensión apoyan las conclusiones del ensayo inicial.

La tableta EZE/SIM redujo de manera creciente y significativa el LDLc con mayores dosis de SIM, con una disminución media del 15% frente a SIM. En el estudio inicial, esa cifra fue de 14%; por lo tanto, la reducción creciente de LDLc con la tableta EZE/SIM fue persistente en el tiempo. Además, esta combinación condujo al logro de las metas de LDLc en una proporción significativamente mayor de pacientes y demostró mayor reducción del LDLc en diferentes subgrupos de pacientes.

Respecto de los EA, ambos tratamientos fueron similares. El EA más preocupante fue la miopatía, o su forma más grave, la rabdomiólisis. Una ventaja potencial de la tableta combinada reside en su capacidad de lograr reducciones del LDLc similares o mayores con menores dosis de estatina. A pesar del incremento del 14% de la reducción del LDLc con EZE/SIM, no se observó aumento del riesgo de miopatía.

Se verificó incremento de las transaminasas, en 1.5% de los pacientes tratados con EZE/SIM y 1.3% de aquellos que recibieron SIM, asintomático y reversible. Asimismo, se detectó mayor incidencia con mayores dosis de SIM.

En resumen, la reducción del 14.9% del LDLc con EZE/SIM frente a SIM sola persistió más allá de las 12 semanas. La eficacia persistente se demostró en otras variables como los niveles de TG, CT, apo B, no-HDLc, RLPc, PCR, LDLc/HDLc y CT/HDLc. El perfil de seguridad de EZE/SIM fue similar a SIM. Este estudio confirmó que la eficacia adicional significativa de EZE/SIM no se asoció con diferencias respecto de la seguridad y tolerabilidad.

Los autores señalan que, en pacientes con hipercolesterolemia primaria, el tratamiento con la tableta combinada de ezetimibe/simvastatina confiere mayor eficacia para la normalización de los niveles lipídicos con un perfil global de seguridad similar frente a la monoterapia con simvastatina en el tratamiento de hasta 6 meses de duración.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología