Perfil de Seguridad y Eficacia Favorable de la Bivalirudina

• AUTOR: Lehman SJ, Chew DP
• TITULO ORGINAL: Bivalirudin in Percutaneous Coronary Intervention
• CITA: Vascular Health and Risk Management 2(4):357-363, 2006
• MICRO: Se describe brevemente la farmacología de la bivalirudina; luego, se enumeran algunos de los estudios existentes respecto de su perfil de seguridad y eficacia en pacientes con síndrome coronario agudo y en aquellos sometidos a angioplastia coronaria.

Introducción

Recientemente se ha evaluado una clase de compuestos inhibidores directos de la trombina (IDT) como una forma alternativa de anticoagulación durante la angioplastia coronaria (ATC). La bivalirudina es un miembro de esta clase de IDT. Entre sus beneficios se han señalado una farmacocinética predecible, la reducción de las complicaciones hemorrágicas y evitar la trombocitopenia inducida por heparina (TIH). Esas ventajas se han observado sin la pérdida de la eficacia antitrombótica.

En este artículo, los autores describen brevemente la farmacología de la bivalirudina; luego, enumeran algunos de los estudios existentes respecto del perfil de seguridad y eficacia de esta droga en pacientes que se presentan con síndrome coronario agudo (SCA) y en los que son sometidos a angioplastia coronaria.

Trombina en la enfermedad cardiovascular

En la última década se ha propuesto un mecanismo alternativo más complejo que el modelo lineal inicial referido a los componentes intrínsecos y extrínsecos de la coagulación. Luego de que se produce el daño vascular, se desencadenan interacciones múltiples entre las proteínas de la coagulación, los componentes celulares y la pared del vaso. La interacción entre el factor tisular y el factor VII es el evento inicial en la cascada de la coagulación que promueve la generación de trombina a partir de la protrombina.

La trombina es responsable de los depósitos de fibrina y de la activación de las plaquetas, de las células endoteliales y de los leucocitos. Además, activa las plaquetas mediante la unión directa a los receptores de superficie. El receptor activado por la proteasa (PAR)-1 y, en menor medida, el PAR-4, son particularmente importantes en la activación plaquetaria. Este proceso es independiente de las prostaglandinas y del ADP, por lo cual no es inhibido por la aspirina ni por las tiopiridinas, como el clopidogrel. La trombina desempeña un papel importante en la respuesta a cualquier daño tisular local, por lo que su inhibición es un objetivo interesante para prevenir las complicaciones trombóticas durante la ATC. La acción de la trombina se puede inhibir mediante la unión a 3 dominios, el sitio activo (o catalítico) y 2 exositios, el exositio 1 que se ubica próximo al sitio activo y se une a la fibrina, y el exositio 2 que actúa como un dominio de unión a la heparina.

Farmacología de la bivalirudina

La bivalirudina es un polipéptido sintético de 20 aminoácidos análogo a la hirudina, que se une en forma bivalente y reversible a la molécula de trombina. Tiene una farmacocinética lineal y por su baja biodisponibilidad oral debe administrarse en forma endovenosa. Tiene un volumen de distribución pequeño y una vida media corta, de 25 minutos. La bivalirudina se elimina principalmente mediante proteólisis intracelular; la droga restante se elimina por el riñón (alrededor del 20%), según puntualizan los autores.

No existe relación entre el tiempo de coagulación activado y las complicaciones hemorrágicas o trombóticas con la bivalirudina, por lo que la evaluación de los efectos anticoagulantes no sería necesaria.

No existe riesgo de TIH tipo II con los IDT. Se ha evaluado la bivalirudina como un anticoagulante durante la ATC en 52 pacientes con antecedentes de TIH. No se observaron episodios de trombocitopenia, por lo que la bivalirudina puede ser una alternativa aceptable a la heparina en estos pacientes.

La bivalirudina en los síndromes coronarios agudos y en la ATC. Los estudios iniciales

Los estudios iniciales sobre la acción anticoagulante de la bivalirudina en los SCA y en la ATC sugieren una tasa similar en la aparición de los criterios de valoración isquémica respecto de la heparina, con menor incidencia de hemorragia.

En el Bivalirudin Angioplasty Trial (BAT) se evaluaron 4 312 pacientes aleatorizados a bivalirudina o heparina, a quienes se les realizó angioplastia por angina inestable o posinfarto. No se observaron diferencias en el criterio compuesto de valoración principal de muerte intrahospitalaria, de infarto de miocardio (IM), de requerimiento de balón de contrapulsación intraaórtico o de revascularización de emergencia. En el grupo al que se realizó angioplastia luego del IM, la bivalirudina se asoció con menor incidencia del criterio de valoración principal. Por otra parte, no se observaron diferencias en dicho criterio, en los pacientes con angina inestable y sin IM. La bivalirudina se asoció con menor incidencia de complicaciones hemorrágicas comparada con la heparina.

El Comparison of Abciximab with Hirulog for Ischemic Events Trial (CACHET) fue el primer estudio que evaluó la seguridad y eficacia de la bivalirudina en la ATC moderna con prótesis endovascular y con inhibidores de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa. Este estudio demostró que la bivalirudina es segura al utilizarla con los inhibidores de la GP IIb/IIIa; ésta se utilizó sólo con estos inhibidores provisorios, sin pérdida de la eficacia.

El estudio Randomized Evaluation in PCI Linking Angiomax to Reduce Clinical Events (REPLACE)-1 fue una investigación piloto de 1 056 pacientes a quienes se les realizó ATC electiva o urgente y fueron aleatorizados al grupo de heparina o de bivalirudina. El criterio combinado de valoración principal de muerte, de IM o de repetición de la revascularización se redujo en un 19% en el grupo asignado a bivalirudina, a las 48 horas.

El estudio REPLACE-2, que incluyó 6 010 pacientes, se diseñó para investigar si la bivalirudina administrada con inhibidores de la GP IIb/IIIa provisionales, no es inferior a la heparina y estos inhibidores. El criterio compuesto de valoración principal fue el de muerte, de IM y de repetición de la revascularización de urgencia o de hemorragia intrahospitalaria, a los 30 días. No se observaron diferencias significativas en el criterio de valoración entre la heparina más los inhibidores y la bivalirudina (10.0% contra 9.2%, odds ratio: 0.92). En el grupo de bivalirudina (6.6% bivalirudina contra 5.8% heparina, p = 0.43) se encontraron más casos de IM no Q periprocedimiento. Si bien no se observaron diferencias significativas en los criterios de valoración principales isquémicos entre ambos grupos, hubo una diferencia significativa en las complicaciones hemorrágicas. Se observó un 41% de reducción relativa de la hemorragia en pacientes tratados con bivalirudina (2.4% contra 4.1%, p < 0.001).

Luego de 6 meses, no hubo diferencia significativa entre los grupos en la tasa de muerte, en el IM o en la revascularización. Al año se observó una tendencia no significativa hacia una supervivencia mejor en el grupo de la bivalirudina.

Los autores comentan que en años anteriores se realizó un análisis de los estudios clínicos que evaluaron la bivalirudina en la ATC. Este incluyó 11 638 pacientes tratados, 5 861 con bivalirudina y 5 777 con heparina. La bivalirudina se asoció con reducción en la incidencia de muerte, de IM, de revascularización y de hemorragia (7.8% contra 10.8%, p < 0.001) a las 48 horas. La mortalidad fue menor (0.01% contra 0.02%, p = 0.049), con una reducción más sustancial de la hemorragia.

Los pacientes con insuficiencia renal que se presentan con un SCA tienen riesgo elevado de complicaciones. Un análisis conjunto del BAT, el CACHET, el REPLACE-1 y el REPLACE-2 demostró un incremento en el riesgo de hemorragia y de eventos isquémicos en pacientes con insuficiencia renal tratados con heparina y con la combinación de heparina e inhibidores. El beneficio relativo de la bivalirudina con respecto a los eventos isquémicos y a los eventos hemorrágicos parece mantenerse en cada categoría de deterioro renal. Los beneficios absolutos en término de complicaciones isquémicas y hemorrágicas aumentaron con la disminución de la depuración de creatinina.

El análisis económico favoreció a la bivalirudina, con un ahorro absoluto por paciente durante el período de internación de 405 dólares.

Recientemente se publicó el estudio PROTECT-TIMI 30, que examinó la reserva del flujo coronario luego de la ATC en pacientes con SCA, sin elevación del ST, con eptifibatide y heparina no fraccionada o enoxaparina, o con monoterapia con bivalirudina. El grupo asignado a esta monoterapia se asoció con una mayor reserva de flujo coronario (1.43 contra 1.33, p = 0.036). El grado de perfusión en la escala TIMI (trombólisis en el IM) por lo general fue más normal con eptifibatide que con bivalirudina (57.9% contra 50.9%, p = 0.048). La duración de la isquemia medida por holter fue significativamente mayor en los pacientes asignados a la bivalirudina (169 minutos contra 36 minutos, p = 0.013). La bivalirudina se asoció con la disminución en la tasa de hemorragia menor y en la de transfusión respecto del otro grupo.

El estudio ACUITY

El estudio Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy (ACUITY) se llevó a cabo en 13 819 pacientes con SCA de riesgo moderado a riesgo alto, a quienes se les realizó una estrategia invasiva. Se asignaron de manera aleatoria a uno de 3 grupos: heparina (enoxaparina o heparina no fraccionada) y un inhibidor de la GP IIb/IIIa, bivalirudina y un inhibidor de la GP IIb/IIIa o bivalirudina sola. Este último grupo tenía la opción de recibir inhibidores para complicaciones trombóticas durante la ATC. Los 2 grupos que utilizaron inhibidores planeados tuvieron una segunda aleatorización, ya sea a la utilización inicial del inhibidor o a la utilización durante la ATC. La dosis de bivalirudina fue de 0.1 mg/kg en bolo intravenoso y luego de 0.25 mg/kg/hora, antes de la angiografía. En el laboratorio de cateterismo se administró un bolo de 0.5 mg/kg y luego una infusión a un ritmo de 1.75 mg/kg/hora. Al final del procedimiento se suspendió la bivalirudina. Existía la opción de continuar el tratamiento por 4 a 12 horas si no se utilizaban inhibidores.

Se analizaron 3 criterios principales de valoración, el criterio compuesto isquémico consistió en muerte, IM y revascularización no planeada. El criterio de hemorragia grave incluyó principalmente hemorragias no relacionadas con la cirugía de revascularización.

El criterio de beneficio clínico neto consideró tanto el criterio isquémico como el hemorrágico. Cuando el grupo heparina más inhibidor se comparó con el grupo bivalirudina más inhibidor, este último no fue inferior con respecto a los criterios isquémicos, de hemorragia menor y de beneficio neto. Cuando las heparinas con inhibidor se compararon con la monoterapia con bivalirudina, esta última no fue inferior en el criterio isquémico. La bivalirudina fue superior respecto de las hemorragias graves. La reducción en los eventos hemorrágicos resultó en que la bivalirudina fuese superior en el criterio de beneficio clínico neto. En este estudio, manifiestan los autores, la monoterapia con bivalirudina redujo en forma sustancial la tasa de hemorragias sin una pérdida de eficacia, en los criterios de valoración isquémicos.

Conclusiones

Varios estudios clínicos actuales demostraron que la bivalirudina es segura y eficaz como anticoagulante y que puede ser utilizada en SCA y ATC. Comparada con las estrategias basadas en heparina, la bivalirudina reduce las complicaciones hemorrágicas, sin pérdida de la eficacia, en la prevención de las complicaciones trombóticas. De acuerdo con el costo de la bivalirudina, podría haber un beneficio económico debido a la reducción de la necesidad de utilización de inhibidores de la GP IIb/IIIa y a la reducción en la tasa de hemorragias, tanto en los SCA como en la ATC, concluyen los investigadores.

Especialidad: Bibliografía