Perfil de Tolerabilidad de los Inhibidores de la Dipeptidil Peptidasa Tipo 4

• AUTOR : Richard K, Shelburne J, Kirk J
• TITULO ORIGINAL : Tolerability of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors: A Review
• CITA : Clinical Therapeutics 33(11):1609-1629, Nov 2011
• MICRO : Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa tipo 4 se caracterizan por un perfil de seguridad aceptable, con repercusiones clínicas mínimas de los efectos adversos identificados en los ensayos clínicos.

Introducción

La diabetes es una enfermedad crónica que compromete diversos procesos fisiológicos involucrados en la homeostasis de la glucemia. Entre los recursos para el tratamiento de esta afección se cita a los inhibidores de la dipeptidil peptidasa tipo 4 (DPP-4); esta enzima se encarga de la inactivación del péptido tipo 1 similar al glucagón (GLP-1). Esta incretina actúa como un elemento de respuesta a las fluctuaciones de la glucemia en forma dependiente de los niveles de este hidrato de carbono y se caracteriza por la estimulación de la liberación de insulina a partir de las células beta del páncreas. En consecuencia, los inhibidores de la DPP-4 regulan la liberación de insulina para modular la homeostasis de la glucosa; si bien estos fármacos intervienen sobre la glucemia en ayunas, su efecto principal se describe en términos de la reducción de los niveles posprandiales de glucosa en sangre.
Los inhibidores de la DPP-4 se asocian con reducción de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) tanto cuando se indican en monoterapia como en esquemas de tratamiento combinado con otros hipoglucemiantes. De todos modos, se reconocen diferencias entre los distintos fármacos de este grupo en relación con sus propiedades farmacocinéticas. Se señala la necesidad de considerar múltiples factores para la elección de la terapia apropiada de los pacientes con diabetes tipo 2, entre los que se destaca el perfil de tolerabilidad. En esta revisión, los autores presentan una síntesis de los datos disponibles acerca de los efectos adversos de los inhibidores de la DPP-4 informados en los ensayos clínicos y en los estudios de vigilancia posteriores a la comercialización.

Métodos

Se llevó a cabo una búsqueda en las bases de datos PubMed y Web of Science de los ensayos escritos en inglés en los que se realizó una valoración de la tolerabilidad de los inhibidores de la DPP-4. Se incluyeron tanto las revisiones sistemáticas y metanálisis como los estudios clínicos efectuados con pacientes adultos con diabetes tipo 2 y niveles de HbA1c > 6.5%, sin tratamiento hipoglucemiante previo o con un período predeterminado de reposo farmacológico. No se consideraron los estudios en sujetos con diabetes tipo 1 o diabetes secundaria, complicaciones graves de la enfermedad y alteraciones funcionales hepáticas o renales.
Se obtuvieron los datos relacionados con la tolerabilidad de la terapia con inhibidores de la DPP-4, así como los parámetros de calidad de los estudios incluidos.

Resultados

Generalidades
La revisión final abarcó 45 ensayos clínicos y 28 revisiones y metanálisis. Se verificaron además cinco protocolos farmacocinéticos realizados con pacientes con diabetes tipo 2 en los que se informó la prevalencia de efectos adversos.

Vildagliptin
Entre los artículos, se destacó un metanálisis de 38 estudios clínicos acerca de los efectos del vildagliptin en sujetos diabéticos que recibieron 50 mg diarios de este fármaco (n = 2 049) o bien dos dosis diarias (n = 6 116). El vildagliptin se había indicado ya sea como monoterapia o bien en asociación con otros hipoglucemiantes orales o insulina; la prevalencia de alteraciones de las enzimas hepáticas fue similar para ambas modalidades de tratamiento. No se demostró un incremento del riesgo de pancreatitis o de efectos adversos en relación con la administración de vildagliptin, en comparación con los restantes fármacos. Por otra parte, en una comparación de los efectos de la monoterapia con vildagliptin contra placebo, la cefalea fue el efecto adverso de mayor prevalencia ante la indicación de 100 mg diarios del fármaco, pero su incidencia fue muy reducida con la terapia con 50 mg/día (12.9% y 1.9%, en ese orden). En otro protocolo comparativo con placebo, las reacciones adversas asociadas con mayor frecuencia con el uso de vildagliptin incluyeron los mareos, las cefaleas, la hipertensión arterial y la dishidrosis. En coincidencia, en un seguimiento de 52 semanas realizado en un protocolo en fase II, se verificó que las cefaleas y los mareos fueron más habituales en los individuos tratados con vildagliptin en comparación con aquellos que recibieron placebo. En cambio, en estudios comparativos contra acarbosa o metformina, se demostró que los efectos adversos gastrointestinales se presentaban en una proporción menor en los pacientes medicados con vildagliptin. Asimismo, la incidencia de efectos adversos graves resultó similar para la administración de metformina o vildagliptin.
En dos estudios de 24 semanas de duración se analizó la eficacia y tolerabilidad de vildagliptin en comparación con pioglitazona. Mientras que las cefaleas, los edemas periféricos y el aumento ponderal se describieron en todos los grupos de tratamiento, los mareos fueron más frecuentes en los pacientes tratados con vildagliptin. En un protocolo de extensión de 104 semanas, en el que los enfermos recibieron ya sea vildagliptin o bien rosiglitazona, la proporción de pacientes con edemas fue significativamente menor entre quienes recibieron este inhibidor de la DPP-4, mientras que no se informó aumento ponderal asociado con el vildagliptin a largo plazo.

Otros inhibidores de la DPP-4
En un metanálisis de seis ensayos en fases II y III, se observó que los efectos adversos asociados con el uso de alogliptin eran más frecuentes en los pacientes de mayor edad, con predominio de la rinofaringitis y de las infecciones urinarias. Por otra parte, se dispone de un estudio de 14 días de duración en el cual la administración de alogliptin, en comparación con el placebo, se asoció con la aparición de cefaleas, mareos y constipación, que fueron más acentuados en función de la dosis indicada.
En relación con el sitagliptin, en un metanálisis de 19 estudios de 12 a 108 semanas de duración, la prevalencia global de efectos adversos no fue superior a la descrita para otros hipoglucemiantes orales, con la excepción de la constipación. En coincidencia, en estudios comparativos contra placebo, el sitagliptin se consideró una terapia bien tolerada, sin efectos adversos clínicos relevantes para la administración de dos dosis diarias de 50 mg o de una dosis única de 100 mg/día. En comparación con el uso de metformina, se ha descrito en ensayos clínicos que el sitagliptin se vincula con una menor incidencia de reacciones adversas gastrointestinales.
Asimismo, en un análisis combinado de los datos de cinco estudios en fase III de al menos 24 semanas de duración, se reconocieron las infecciones urinarias, la rinofaringitis, la lumbalgia y la diarrea como los efectos adversos más frecuentes en pacientes tratados con saxagliptin. En dos protocolos clínicos, las cefaleas y los espasmos musculares se definieron como las reacciones adversas de mayor incidencia para el uso de este fármaco.
En otro orden, se dispone de estudios de evaluación de la eficacia y la seguridad del linagliptin, en comparación con placebo. En estos protocolos, la tasa de efectos adversos fue similar o superior para este inhibidor de la DPP-4 en relación con los grupos de control, pero no se informaron reacciones adversas graves.

Datos adicionales
En un metanálisis en el que se incluyeron 29 estudios controlados con placebo y 11 ensayos controlados contra un fármaco de comparación activa, se analizaron los efectos adversos de la terapia con vildagliptin, sitagliptin y saxagliptin. En ese protocolo se informó una mayor incidencia de rinofaringitis en los individuos medicados con sitagliptin. Asimismo, en un metanálisis Cochrane se informó un incremento de la cantidad de casos de esa complicación y de las infecciones por todas las causas en individuos que recibían sitagliptin, pero este efecto no se comprobó para los pacientes que recibían vildagliptin.
Los autores agregan que en otro metanálisis de 43 ensayos de al menos 12 semanas de duración, se demostró que la terapia con inhibidores de la DPP-4 se correlacionó con un bajo riesgo de hipoglucemia grave. En este ensayo, el aumento ponderal fue menos frecuente en comparación con el placebo. En forma global, se postuló que la prevalencia de reacciones adversas fue comparable a la descrita en los grupos de control, con una menor probabilidad de incremento de peso en relación con las tiazolidindionas y un riesgo más reducido de hipoglucemia en comparación con las sulfonilureas.

Discusión

Los expertos señalan que los inhibidores de la DPP-4 son fármacos bien tolerados, con una reducida incidencia de eventos de hipoglucemia. Dado que alrededor del 85% de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen sobrepeso u obesidad, se reconoce la necesidad de utilizar esquemas de tratamiento que faciliten el enfoque de esta comorbilidad; en este sentido, los inhibidores de la DPP-4 se han vinculado con ausencia de cambios o con un mínimo incremento ponderal.

En relación con la prevalencia de síntomas de infecciones de las vías aéreas superiores, se ha señalado una tasa de hasta el 11.8%, con predominio del uso de vildagliptin o saxagliptin. Los autores admiten la necesidad de realizar más estudios posteriores a la comercialización para los inhibidores de la DPP-4 más recientes, como alogliptin y linagliptin. Por otra parte, la pancreatitis es una reacción adversa de escasa incidencia que ha sido vinculada con estos tratamientos. No obstante, en un análisis de los datos de 10 246 individuos medicados con sitagliptin no fue posible demostrar una relación causal con esta complicación. Del mismo modo, en un metanálisis de 38 ensayos de terapia con vildagliptin, no se comprobó un incremento del riesgo de pancreatitis en relación con el tratamiento.
En un metanálisis de los datos de 25 estudios en fase III en los cuales se administró vildagliptin, no se demostró un mayor riesgo de eventos cerebrovasculares y cardiovasculares, en comparación con el placebo, la metformina, las tiazolidindionas, las sulfonilureas o la insulina. Además, la prevalencia de aumentos leves de las enzimas hepáticas alcanzó niveles comparables en los pacientes medicados con inhibidores de la DPP-4 y aquellos que recibieron otros tratamientos.

Conclusiones

Sobre la base de los resultados obtenidos, se acepta que los inhibidores de la DPP-4 se caracterizan por un aceptable perfil de seguridad, con repercusiones clínicas mínimas de los efectos adversos identificados en los ensayos clínicos. La incidencia de rinofaringitis fue algo mayor en los pacientes expuestos a estos fármacos, en comparación con el placebo. Se demostró un efecto neutral o de leve incremento sobre el peso corporal, mientras que la prevalencia global de reacciones gastrointestinales o de episodios de hipoglucemia fue muy reducida.

Ref: ENDO, CLMED, GLUCEMIX.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología