Perfil Farmacocinético de la Combinación de Dosis Fijas de Vildagliptina y Metformina en un Unico Comprimido

• AUTOR : He YL, Paladini S, Jarugula V y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Bioequivalence of Vildagliptin/Metformin Fixed-Dose Combination Tablets and a Free Combination of Vildagliptin and Metformin in Healthy Subjects
• CITA : International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 46(5):259-267, May 2008
• MICRO : En comparación con la administración de 50 mg de vildagliptina y 500 mg, 850 mg o 1 000 mg de metformina en comprimidos separados, las variables farmacocinéticas de ambos fármacos, en las mismas dosis, en un único comprimido, son equivalentes. Los dos esquemas fueron muy bien tolerados.

Introducción

Las guías de la European Association for the Study of Diabetes y de la American Diabetes Association recomiendan que en los pacientes con diabetes tipo 2 con respuesta insuficiente a los cambios en el estilo de vida se inicie el tratamiento con metformina. Sin embargo, a medida que la enfermedad progresa es común que los pacientes requieran el agregado de algún otro agente hipoglucemiante para lograr el control adecuado de la glucemia a largo plazo.

La vildagliptina es un fármaco para uso oral asociado con inhibición fuerte y selectiva de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), incorporado en el tratamiento de la diabetes tipo 2. La DPP-4 participa en la degradación del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y del péptido inhibitorio intestinal, las incretinas principales involucradas en la homeostasis de la glucosa. Ambos péptidos aumentan la liberación de insulina; el GLP-1 disminuye la síntesis de glucagón y demora el vaciado gástrico, efectos asociados con la disminución del aumento de la glucosa posprandial y de la glucemia en ayunas. Diversos estudios mostraron que los efectos de la vildagliptina sobre la glucemia dependen del incremento de la reactividad de las células alfa y beta a la glucosa. Igualmente, los trabajos a largo plazo revelaron que la vildagliptina, utilizada como monoterapia, disminuye los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) en los pacientes que no han recibido agentes hipoglucemiantes. También es útil en combinación con otros fármacos, en los pacientes con control inadecuado de la glucemia.

La vildagliptina ejerce efectos complementarios a los de la metformina; se ha observado que la metformina aumenta la concentración del GLP-1 activo en hasta 2 veces en los sujetos con diabetes tipo 2 y obesidad, probablemente al reducir la secreción de DPP-4.

En este contexto, la combinación de metformina y vildagliptina en un único comprimido podría ser especialmente útil, ya que mejoraría la adhesión al tratamiento y, por ende, el control de la glucemia. Un estudio previo en pacientes con diabetes tipo 2 no reveló interacciones farmacológicas importantes entre la vildagliptina y la metformina en dosis de 100 mg y 1 000 mg, respectivamente. Sin embargo, el uso simultáneo de los dos fármacos en un único comprimido podría modificar la biodisponibilidad de alguno de los componentes.

En el presente estudio, los autores analizaron los resultados de 3 trabajos que evaluaron la bioequivalencia de la vildagliptina y metformina, administradas en un único comprimido, respecto de la combinación de ambos fármacos (en diferentes comprimidos) en sujetos sanos. La bioequivalencia se valoró con tres niveles de dosis fijas de vildagliptina y metformina: 50/500 mg (50/500), 50/850 mg (50/850) y 50/1 000 mg (50/1 000), respectivamente.

Métodos

Los 3 estudios fueron de diseño abierto, aleatorizado, de dos períodos y cruzado; ambas fases de terapia estuvieron separadas por un intervalo de 7 días. Los participantes fueron asignados a recibir un comprimido con dosis fijas (50/500 en el estudio 1, 50/850 en el estudio 2 y 50/1 000 en el estudio 3) o vildagliptina en dosis de 50 mg más metformina en la dosis correspondiente, en comprimidos individuales. Se tomaron muestras de sangre para la determinación de los niveles séricos de los fármacos; la muestra final se obtuvo a las 48 horas. Luego de 7 días, la secuencia se invirtió. Las 3 investigaciones reclutaron hombres y mujeres sanos, de 18 a 50 años, con peso normal.

Las variables farmacocinéticas se determinaron a partir de los niveles de los fármacos en sangre antes del tratamiento y hasta 48 horas después, mediante espectrometría de masa con cromatografía líquida. Se calcularon la concentración máxima (Cmáx), el tiempo hasta la concentración máxima (tmáx) y el área bajo la curva desde el tiempo 0 a 1 y desde el tiempo 0 a infinito (ABC0-1 y ABC0-inf). La equivalencia biológica entre ambos fármacos administrados en un único comprimido o por separado se determinó con modelos ANOVA; la bioequivalencia se estableció cuando los intervalos de confianza del 90% (IC 90%) de las medias de los cocientes geométricos (MCG) estuvieron entre 0.80 y 1.25.

Resultados

En total fueron reclutados 40 sujetos sanos; 37 de ellos completaron las dos secuencias de tratamiento. Las características demográficas basales de los participantes de los 3 estudios fueron semejantes.

El ABC, la Cmáx, el tmáx, el tiempo de vida media (t1/2) y la depuración oral aparente (CL/F) de la vildagliptina en los 3 estudios fueron similares cuando el fármaco se administró en el mismo comprimido con la metformina y cuando se utilizaron comprimidos distintos. Los IC 90% de las MCG de la Cmáx, el ABC0-1 y el ABC0-inf de la vildagliptina estuvieron en el espectro esperado de 0.80 a 1.25.

El ABC, la Cmáx, el tmáx, el t1/2 y CL/F de la metformina fueron semejantes en los 3 estudios cuando el fármaco se ingirió por separado o en el mismo comprimido con la vildagliptina. Con las tres dosis de metformina, los IC 90% de las MCG estuvieron en el espectro de 0.80 a 1.25, correspondiente a la bioequivalencia.

La administración de vildagliptina y metformina fue bien tolerada con ambos esquemas de terapia. Un participante del segundo estudio interrumpió el protocolo por dolor leve de fauces, luego de la ingesta de 50 mg de vildagliptina y 850 mg de metformina; el efecto adverso, sin embargo, no se consideró vinculado con la terapia. Los efectos adversos referidos con mayor frecuencia fueron las manifestaciones gastrointestinales (dolor abdominal, diarrea y náuseas), mareos y cefaleas. La incidencia de éstos fue semejante con cada esquema de terapia. No se produjeron cambios relevantes en los análisis de laboratorio ni en el electrocardiograma.

Discusión

En el presente estudio se evaluó la bioequivalencia de un preparado con metformina y vildagliptina en dosis fijas, respecto de la administración de dos comprimidos con cada uno de estos fármacos en sujetos sanos. El tratamiento fue bien tolerado; las variables farmacocinéticas de cada agente fueron esencialmente las mismas con ambos esquemas. Específicamente, los IC 90% de las MCG del ABC y de la Cmáx de la vildagliptina y metformina estuvieron en el espectro de equivalencia farmacológica, establecido de antemano; las variables farmacocinéticas restantes también fueron prácticamente iguales en ambos casos.

La farmacocinética de la vildagliptina, en dosis de 50 mg, fue similar en los 3 estudios en los cuales la droga se administró con metformina, en dosis de 500 mg, 850 mg y 1 000 mg; los resultados, por su parte, coinciden con los observados en investigaciones anteriores en sujetos sanos, así como también en un trabajo en 17 pacientes con diabetes tipo 2. En este último no se encontraron interacciones farmacocinéticas entre la ingesta de 100 mg de vildagliptina y 1 000 mg de metformina.

Los autores destacan que, por sus propiedades farmacocinéticas, la vildagliptina representa un agente ideal para ser utilizado en combinación con metformina. De hecho, el tiempo hasta la Cmáx de ambos fármacos es semejante, de aproximadamente 2.5 horas, motivo por el cual la terapia combinada podría asociarse con un mejor control de la glucemia. Además, debido a que la vildagliptina tiene una vida media corta (de 2 a 4 horas) no se produce acumulación cuando se la administra dos veces por día. Por lo tanto, el comprimido con dosis fijas de vildagliptina y metformina puede utilizarse dos veces por día con el propósito de mejorar el control metabólico.

El tratamiento con vildagliptina en combinación con dosis fijas de metformina de 500 mg, 850 mg y 1 000 mg fue bien tolerado. Las manifestaciones gastrointestinales fueron el efecto adverso más común, en coincidencia con el perfil de seguridad de la metformina. Asimismo, la incidencia de efectos adversos fue inferior en el primer estudio (en el cual se utilizaron 500 mg de metformina) en comparación con los otros 2 trabajos, en los cuales se indicaron 850 mg y 1 000 mg de metformina; la relación entre la dosis de metformina y los efectos adversos ya ha sido referida con anterioridad.

Conclusiones

Las variables farmacocinéticas de la vildagliptina y de la metformina administradas en el mismo comprimido son similares a las que se logran luego de la ingesta de los dos fármacos en comprimidos separados. Si bien ambos esquemas fueron igualmente bien tolerados, el primero de ellos podría mejorar considerablemente la adhesión al tratamiento y, por ende, el control de la glucemia en los pacientes con diabetes tipo 2.

Ref : FARMA, ENDO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología - Farmacología