Plantean un Nuevo Enfoque sobre el Tratamiento de la Hipertensión Arterial

• AUTOR : Rabbia F, Testa E, Veglio F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of Antihypertensive Drugs on the Renin-Angiotensin System in Essential Hypertension
• CITA : High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention 17(3):109-115, 2010
• MICRO : Se analizan los efectos de los distintos agentes antihipertensivos sobre el sistema renina-angiotensina en los grupos de pacientes hipertensos, divididos de acuerdo con el nivel de la actividad de renina plasmática, planteados por la hipótesis de Laragh.

Introducción

La hipertensión (HTA) esencial es ocasionada por un conjunto heterogéneo de mecanismos que elevan la presión arterial (PA). En forma tradicional se recomienda un tratamiento farmacológico escalonado. Actualmente, se favorece una estrategia individualizada en que el fármaco se escoge sobre la base de la edad, la raza, las comorbilidades, el costo y los efectos adversos. Laragh y col. postularon la hipótesis de vasoconstricción y volumen, en la que proponen que el sistema renina-angiotensina-aldosterona regula el nivel de la PA mediante el control del tono vascular y del volumen intraarterial. En esta teoría, el primer parámetro es controlado por la secreción renal de renina y el segundo, por la concentración de sodio. Este modelo permite identificar dos objetivos principales. El factor sodio-volumen podría ser predominante en los individuos hipertensos con una actividad de renina plasmática (ARP) < 0.65 ng/ml. En cambio, el factor renina-vasoconstricción aparece cuando la ARP es > 0.65 ng/ml. En la opinión de este autor, los pacientes que presentan una baja PRA requieren un tratamiento dirigido contra el sodio con los denominados fármacos V. En cambio, los sujetos hiperreninémicos presentan buena respuesta a los llamados fármacos R, que reducen la actividad del sistema renina-angiotensina (SRA).

Fármacos V

Los bloqueantes de los canales de calcio (BCC) disminuyen el incremento intracelular de calcio en las células despolarizadas del músculo liso debido a que bloquean los canales L dependientes del voltaje, lo que conduce a la relajación vascular y a la disminución de la contractilidad miocárdica. Estos fármacos son útiles para el tratamiento de la HTA, de la cardiopatía isquémica y de las arritmias. Dentro de este grupo de fármacos, las dihidropiridinas ejercen su efecto hipotensor gracias a que reducen la resistencia vascular periférica (RVP). Además, los derivados no dihidropiridínicos actúan sobre el corazón. La eficacia de los BCC estaría relacionada en forma inversa con la ARP y, por ello, algunos autores consideran que los BCC son los agentes de primera línea en los ancianos y en los pacientes que tienen niveles bajos de renina. Se ha observado que existe una relación entre la HTA y la calcemia. Asimismo, se demostró que la ARP de los sujetos con HTA esencial se correlaciona en forma inversa con el nivel de magnesio. También se encontró que los niveles de calcio iónico pueden predecir la respuesta antihipertensiva de la nifedipina.

Los individuos con una baja ARP y niveles elevados de 1,25-dihidroxi-vitamina D tienen mejor respuesta terapéutica a la nifedipina y las modificaciones del aporte dietario de sal y de calcio. También, las personas con HTA, hiporreninémicas, hipercalcémicas y con un bajo nivel de 1,25-dihidroxi-vitamina D son relativamente insensibles a los efectos antihipertensivos de los BCC. Estos resultados sugieren que en la HTA con baja ARP, el calcio extracelular puede modificar los niveles de la PA, ya que ambos factores podrían predecir la respuesta hipotensora de los BCC. A nivel renal, estos agentes ocasionan vasodilatación de las arteriolas aferentes, lo que incrementa el flujo circulatorio renal. La administración de felodipina en forma directa incrementa la diuresis y la natriuresis al inhibir la reabsorción tubular de sodio y agua. Esto explicaría por qué los BCC no provocan retención hidrosalina. Asimismo, incrementan la liberación de renina como consecuencia de un reflejo de estimulación simpática, de los efectos natriuréticos o de efectos directos sobre las vías reguladoras de la renina.

Los diuréticos son fármacos que tienen acción natriurética sobre el riñón e inhiben la reabsorción de agua y sodio en los nefrones. Esto disminuye el gasto cardíaco y la RVP, lo que reduce la PA. En esta categoría se incluyen las tiazidas, los diuréticos de asa y los ahorradores de potasio, los que se diferencian en su estructura y mecanismo o sitio de acción. Los diuréticos de asa inhiben la reabsorción de cloruro al bloquear el mecanismo de cotransporte de Cl, Na y K en la rama ascendente gruesa del asa de Henle. Además, ejercen una acción vasodilatadora rápida. Los diuréticos ahorradores de potasio actúan en el nefrón distal y evitan la pérdida de este ión. La espironolactona y la eplerenona son inhibidores competitivos de los receptores para aldosterona, mientras que la amilorida y el triamtireno inhiben los canales de Na sobre los que la aldosterona ejerce sus efectos. Las tiazidas inhiben el cotransporte de Na y Cl en la membrana luminal del túbulo contorneado distal.

Existe una relación recíproca entre la ARP y la PA. En los individuos sanos, tanto el aumento de la PA como el exceso de sal disminuyen la secreción de renina. Todos los diuréticos incrementan la secreción de renina. Los diuréticos de asa aumentan la ARP más que las tiazidas, debido a que son más natriuréticos y a que bloquean el transporte de Cl, el que normalmente se comporta como una señal que disminuye la secreción de renina. Los diuréticos ahorradores de potasio aumentan la ARP, dado que bloquean el sistema de señales aferentes a la mácula densa. La respuesta secretoria de renina y aldosterona es cuantitativamente diferente. Los diuréticos incrementan la ARP en mayor grado que los niveles de aldosterona. El mayor efecto antihipertensivo de los diuréticos se alcanza en los pacientes con niveles bajos de renina y ocasiona aumento de la activación refleja del sistema simpático que podría tener efectos adversos sobre el sistema cardiovascular.

La activación de los receptores alfa₁ adrenérgicos promueve vasoconstricción. Los fármacos bloqueantes de estos receptores actúan como vasodilatadores arteriales y venosos al impedir la influencia del simpático sobre el músculo liso vascular, lo que disminuye la RVP y el gasto cardíaco, en parte por una disminución de la precarga. Estos agentes tienen escaso o nulo efecto sobre la filtración glomerular y el flujo circulatorio renal. Sin embargo, poseen un efecto natriurético que potencia sus propiedades antihipertensivas, en especial para los pacientes con bajos niveles de renina y concentraciones elevadas de sodio. Estos fármacos no incrementarían los niveles de ARP.

Fármacos R

Los agentes betabloqueantes tienen numerosos efectos que regulan la PA: disminuyen el gasto y la frecuencia cardíaca, lo que se atribuye a una disminución del tono simpático, a la inhibición presináptica de la liberación de catecolaminas, a una probable disminución de la RV y reducen la secreción de renina y la ARP. Dado que el mecanismo de acción consiste en la reducción de la transformación de la prorenina, estos fármacos no estimulan su liberación. Sin embargo, es posible que el efecto antihipertensivo no sea completo. Los pacientes hipertensos con ARP elevada presentan una mejor respuesta a estos agentes. Estos fármacos no modifican la vasculatura renal, la excreción de electrolitos ni la tasa de filtración glomerular.

Los agentes que estimulan los receptores alfa₂ adrenérgicos en el sistema nervioso central, como la clonidina y la alfametildopa, disminuyen el tono simpático y producen vasodilatación periférica. Los agonistas para los receptores I1 para imidazolinas, como la moxonidina y la rilmenidina, actúan en forma similar pero, principalmente, en la médula anterior ventrolateral. Si bien son fármacos de acción central, la inhibición de la secreción de renina podría contribuir a su efecto antihipertensivo, lo que es consecuencia de la disminución de la aferencia de señales betaadrenérgicas a las células yuxtaglomerulares, por lo que estos agentes son los únicos que disminuyen en forma persistente la ARP. Además, no provocan retención de sodio. Los fármacos de acción central carecen de otros efectos a nivel renal.

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) disminuyen la PA debido a que reducen los niveles de angiotensina 2 (Ang 2) y disminuyen la secreción de aldosterona, lo que ocasiona natriuresis e inhibe la retención hidrosalina. Los IECA incrementan la ARP debido a que evitan la formación de Ang 2, el mecanismo de retroalimentación de este péptido sobre la secreción de renina, lo que estimula su secreción y puede superar el bloqueo de la Ang 2 y elevar la PA. En las terapias prolongadas con IECA, se encontró que los niveles de Ang 2 pueden ser mensurables e, incluso, alcanzar los valores previos al tratamiento. Los IECA producen vasodilatación aferente y eferente de las arteriolas renales, lo que disminuiría la presión intraglomerular y el índice de secreción de albúmina. Asimismo, bloquean la actividad simpática.

Existen dos subtipos de receptores para Ang 2: los de tipo I provocan vasoconstricción, aumento de la actividad simpática, de la secreción de aldosterona, de la proliferación celular y de la inflamación. Los bloqueantes del receptor de angiotensina (BRA) disminuyen la RVP en forma dependiente de la dosis y con una escasa modificación de la frecuencia o del gasto cardíaco. Como el bloqueo es competitivo, aumentan los niveles circulantes de Ang 2, lo que ocasiona una inhibición más completa del SRA aldosterona y, además, aumenta la activación de los receptores AT2, los que favorecen la vasodilatación y disminuyen la remodelación vascular.

Se observan diferencias entre los IECA y los BRA, si bien ambos bloquean el mismo sistema. Los IECA no afectan la producción de Ang 2 generada por otros mecanismos enzimáticos, mientras que sí alteran los mecanismos dependientes de ambos subtipos de receptores para la Ang 2. Además, los BRA bloquean todos los efectos dependientes de los receptores AT1 y estimulan los AT2. Estas diferencias farmacológicas influyen en su capacidad de protección contra el ictus. Los BRA incrementan la síntesis de renina y la ARP con una reducción de la concentración de aldosterona. Si en un paciente que recibe IECA o BRA no tiene lugar un incremento de la ARP es probable que estos fármacos no sean eficaces. El incremento de la ARP por parte de estas drogas podría explicar su falta de eficacia en algunas ocasiones, y por ello algunos autores recomiendan asociar un IECA con un BRA para potenciar la inhibición sobre el SRA.

El aliskiren es un nuevo agente antihipertensivo que se administra por vía oral y disminuye la PA durante 24 horas en forma dependiente de la dosis. Inhibe en forma directa la renina y su eficacia es similar a la de los otros fármacos que actúan sobre el SRA; no obstante, se potencia en presencia de los fármacos que aumentan la ARP. El aliskiren aumenta la concentración plasmática de renina, pero reduce la ARP. Laragh considera que este incremento exagerado de la secreción de renina podría limitar la capacidad del aliskiren para reducir la PA, debido a un fenómeno de escape de la Ang 2, en forma similar a lo que sucede con los IECA. Asimismo, existe un receptor para la prorenina cuya activación incrementa la PA. La falta de un mecanismo de retroalimentación negativa provisto por la Ang 2, la modificación del sistema de barorreceptores, la actividad de la renina sobre el aparato yuxtaglomerular y la existencia de un posible artefacto técnico son algunas de las explicaciones para el aumento de la renina que se observa en los sujetos que reciben aliskiren. También, el incremento de los niveles circulantes de la renina como de su precursor ocasionaría una disminución de la densidad de los receptores para estos péptidos.

Conclusiones

Los autores concluyen que el modelo de los fármacos V y R simplifica el tratamiento antihipertensivo, que disminuiría el uso de tratamientos con múltiples fármacos y efectos adversos, ya que se incrementaría el cumplimiento y la adhesión terapéutica. Sin embargo, aclaran que aún no existen trabajos que avalen esta hipótesis.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica