Plantean una Hipótesis Metabólica para la Patogenia de la Hipertensión Pulmonar

• AUTOR : Rubin L
• TITULO ORIGINAL : Metabolic Dysfunction in the Pathogenesis of Pulmonary Hypertension
• CITA : Cell Metabolism 12(4):313-314, Oct 2010
• MICRO : De acuerdo con los hallazgos de este trabajo experimental llevado a cabo con ratones, sería posible elaborar una nueva hipótesis que para explicar la fisiopatología de la hipertensión pulmonar idiopática.

La hipertensión pulmonar (HTP) se define como el incremento de la presión media de la arteria pulmonar por encima de 25 mm Hg. Esta alteración hemodinámica suele presentarse ante una gran variedad de enfermedades cardíacas y pulmonares, como la insuficiencia ventricular izquierda, las valvulopatías, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, las enfermedades pulmonares restrictivas y la enfermedad tromboembólica crónica. El término HTP se refiere a aquellas enfermedades en las cuales existen anormalidades intrínsecas de la resistencia de las arterias pulmonares, las que ocasionan una proliferación vascular progresiva y una amplia remodelación de la red vascular pulmonar. Esto provoca el aumento de la resistencia vascular pulmonar, insuficiencia cardíaca derecha y muerte.

La HTP es una causa frecuente de muerte en los pacientes con esclerodermia, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y aquellos con cardiopatías congénitas. Cuando se desconoce la etiología del cuadro, se la denomina HTP idiopática. Su incidencia anual es de 1 a 2 casos por millón de habitantes. Existe una forma familiar de HTP idiopática, la cual comprende al 20% de los casos de esta enfermedad.

Se desconoce con precisión la fisiopatología de la HTP, a pesar de que se describieron distintas anormalidades funcionales; sin embargo, se ignora si el proceso se origina en el endotelio o en las células endoteliales. La demostración de la disfunción celular endotelial, por ejemplo el incremento de la síntesis de endotelina, la alteración de la producción de prostaciclina y de óxido nítrico, posibilitó el desarrollo de algunas terapias dirigidas como la administración de antagonistas del receptor de endotelina, análogos de la prostaciclina y drogas que aumentan la síntesis local de óxido nítrico como los inhibidores de la fosfodiesterasa. Si bien estas drogas mejoraron los resultados del tratamiento, no son lo suficientemente efectivas ni tampoco curativas, por lo que se requieren nuevos tratamientos para abarcar todos los procesos fisiopatogénicos.

Hace más de 70 años se demostró que la hipoxia provoca vasoconstricción pulmonar. Los pacientes con hipoxia crónica suelen padecer la remodelación de la red vascular, lo cual conduce a la HTP. La vasoconstricción hipóxica es un fenómeno exclusivo de las células de los miocitos de los vasos pulmonares y se debe a la presencia de canales de potasio que son sensibles a la hipoxia. En presencia de hipoxia, estos canales se cierran y se despolariza la membrana, lo que conduce al ingreso de calcio al citoplasma. Sin embargo, el eslabón entre la vasoconstricción aguda y la proliferación celular todavía no se ha podido demostrar. Se considera que el miocito es el sitio probable de inicio de la enfermedad y en estas células se demostró la presencia de alteraciones de los canales de potasio.

Las células de los pacientes con HTP resisten la apoptosis. Además de otras características comunes, este hecho es propio de las células malignas, por lo que algunos autores lo denominaron como la «hipótesis del cáncer» de la hipertensión pulmonar; es decir que el crecimiento y la proliferación de los vasos pulmonares son similares a los observados en las enfermedades malignas. A pesar de que en algunos modelos experimentales se obtuvieron buenos resultados terapéuticos con el uso de drogas antineoplásicas como el imatinib, las conclusiones de los ensayos clínicos han sido controvertidas, en parte debido a la toxicidad atribuible a estos agentes.

El autor comenta el trabajo de Sutendra y colaboradores, en el que postularon que la HTP podría compartir algunas anormalidades metabólicas con las células neoplásicas, lo que podría contribuir a la resistencia a la apoptosis. En dicha publicación, sus autores postularon que el aumento de la glucólisis y la alteración de la oxidación de la glucosa pueden inducir la resistencia a la apoptosis de las células de los pacientes con HTP. Mediante la experimentación con animales en modelos de HTP aguda y crónica hallaron que los ratones que carecen de la enzima malonil CoA descarboxilasa (MCD) presentan una disminución de la vasoconstricción y de la remodelación vascular. La MCD es una enzima clave en la regulación de la oxidación de los ácidos grasos y colabora en el control de la relación existente entre la oxidación de la glucosa y la glucólisis. La administración de cloroacetato y trimetazidina, los cuales pueden simular la carencia de la MCD, condujo a la disminución del índice glucólisis/oxidación de la glucosa y pudo revertir las alteraciones hemodinámicas y la proliferación vascular de los ratones que padecían de HTP inducida por monocrotalina. Además, observaron que los ratones carentes de MCD también presentan una alteración de los canales de potasio y un menor aumento de calcio intracelular en respuesta a la hipoxia y que estos hallazgos son compatibles con el hecho de que los inhibidores del metabolismo pueden disminuir los niveles de calcio intracelulares de las células obtenidas de los pacientes con HTP idiopática. El autor manifiesta que estos hechos proveen un eslabón entre las alteraciones metabólicas propias de las mitocondrias de las células vasculares de los pacientes con HTP, lo que afecta la vasoconstricción aguda, la resistencia a la apoptosis y la remodelación vascular.

El autor advierte que mientras que los trabajos del grupo de Sutendra proporcionan conexiones entre distintos mecanismos independientes que podrían elucidar el mecanismo fisiopatológico de la HTP; aún existe una gran cantidad de interrogantes por responder. En primer lugar, el grado de alteraciones vasculares observadas en la hipoxia crónica es moderado en comparación con lo que ocurre en la HTP, y las modificaciones inducidas por la hipoxia suelen ser reversibles ante la exposición a condiciones de oxigenación ambiental normales. Los cambios ocasionados por la HTP suelen ser irreversibles y por ello no sería posible extrapolar en forma completa la información proveniente de la HTP hipóxica hacia la HTP idiopática. En segundo lugar, no se lograron buenos resultados cuando se intentó aplicar la información obtenida a partir de los modelos experimentales en los ensayos clínicos. En tercer lugar, se desconoce el papel de las células endoteliales en la fisiopatología en la HTP, y además, en los experimentos de Sutendra y colaboradores no se incluyeron estos tipos celulares. Por lo tanto, el autor plantea que se desconoce si la alteración de la fisiología endotelial es un evento temprano o tardío en la fisiopatología en la HTP o bien si la interacción entre las células endoteliales y las células musculares lisas es un acontecimiento temprano importante en la evolución de esta entidad. En cuarto lugar, aún no se ha investigado el impacto de los inhibidores metabólicos sobre la proliferación de las células humanas, lo que en la opinión del autor podría proveer un vínculo mucho más fuerte entre las alteraciones del calcio intracelular y la remodelación vascular. Por último, los investigadores examinaron células provenientes de un único paciente con HTP idiopática, por lo que el autor señala que si estas observaciones se hubiesen realizado con células provenientes de otros pacientes con otras formas de intervención pulmonar, las hallazgos hubieran sido más importantes. A pesar de las limitaciones señaladas, el experto considera que el trabajo de Sutendra y colaboradores conlleva un progreso en la comprensión de la fisiopatología de la HTP y que además señala una nueva dirección hacia la cual se pueden dirigir nuevas terapias farmacológicas. Además, enfatiza que se requiere mayor trabajo antes de realizar un ensayo clínico con los inhibidores metabólicos.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología