Posibilidades Actuales de Tratamiento de Pacientes Ancianos con Mieloma Múltiple

• AUTOR:Quach H, Miles Prince H, Mileshkin L
• TITULO ORIGINAL:Treatment Strategies in Elderly Patients with Multiple Myeloma: Current Status
• CITA: Drugs & Aging 24(10):829-850, 2007
• MICRO: Las nuevas alternativas terapéuticas, como los esquemas con talidomida y bortezomib, parecen asociarse con adecuadas tasas de supervivencia en los pacientes ancianos con mieloma múltiple, con un nivel aceptable de toxicidad.

Introducción

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia maligna que se caracteriza por la presencia en la sangre o la orina de una paraproteína anormal o de cadenas livianas de inmunoglobulinas, como consecuencia de la proliferación clonal de células plasmáticas. El MM se asocia con complicaciones como la osteopenia difusa, la insuficiencia renal, la hipercalcemia y la anemia. Esta enfermedad tiene mayor prevalencia en los individuos ancianos, ya que el 37% de los casos se observa en aquellos mayores de 75 años. Además, debido a la mayor disponibilidad de técnicas como la electroforesis de las proteínas plasmáticas, es probable que el diagnóstico fortuito del MM se incremente en sujetos que se presentan con condiciones inespecíficas, como el aumento aislado de la eritrosedimentación. De acuerdo con la American Cancer Society, la incidencia de MM se incrementa en los EE.UU. con una tasa del 0.8% anual.

El paradigma del tratamiento del MM en los individuos ancianos ha variado en los últimos años y se ha demostrado una reducción de la mortalidad con el uso de la quimiorradioterapia en dosis altas (QRDA) y el trasplante autólogo de células madre (TACM). Además, el objetivo tradicional de la terapia paliativa puede sustituirse con la meta de lograr una remisión completa (RC) que permita prolongar la supervivencia libre de enfermedad (SLE), la supervivencia global (SG) y la calidad de vida.

En esta revisión, los autores evaluaron el tratamiento del MM en los pacientes ancianos, con especial énfasis en la TACM y en los nuevos fármacos como la talidomida, le lenalidomida y el bortezomib.

La elección del tratamiento

Si bien la edad constituye probablemente un factor de pronóstico adverso, los investigadores atribuyen este hecho tanto a la menor intensidad del tratamiento como a variables como las comorbilidades y la menor reserva fisiológica, entre otras. De este modo, consideran que el MM de los pacientes ancianos no tiene diferencias biológicas con el de los sujetos más jóvenes, si bien los resultados de las publicaciones previas son contradictorios. Se destaca que, como consecuencia de los avances en los métodos de investigación, es más frecuente el diagnóstico del MM incluso en estadios asintomáticos. El MM se define sintomático cuando se asocia con hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia o compromiso óseo. Por el contrario, se establece como asintomático al antes llamado mieloma indolente, que no requiere tratamiento y para el cual se propone un seguimiento minucioso, ya que su terapia precoz no se asocia con beneficios. La mediana de la progresión de la forma asintomática al MM sintomático es de 18 meses, sujeta a gran variabilidad.

Según el enfoque tradicional del tratamiento de esta enfermedad en los pacientes ancianos, se intentaba obtener respuesta clínica con la menor morbilidad vinculada con la terapia. No obstante, en numerosos estudios se ha demostrado que la desaparición de la paraproteína en sangre y orina se asocia con mejores tasas de SLE y SG. De todos modos, una de las dificultades en la elección de la terapia óptima del MM en los pacientes ancianos es la poca representación de este grupo poblacional en los ensayos clínicos.

Si bien no representa una estrategia de curación definitiva, la combinación de QRDA y TACM brinda mejores resultados en la población de entre 60 y 65 años que la quimioterapia convencional. Así, en el estudio Intergroupe Francophone du Myélome, un ensayo crucial de diseño prospectivo y aleatorizado, se observaron beneficios en la RC (p < 0.001), la supervivencia libre de eventos (p = 0.01) y la SG dentro de los 5 años (p = 0.03). Estas conclusiones fueron confirmadas en el estudio Medical Research Council Myeloma VII, en el cual la asociación de QRDA y TACM fue superior a la terapia convencional en términos de RC (p < 0.0001), SLE (p < 0.0001) y mediana de SG (p = 0.04). En ambos trabajos se incluyeron sujetos de hasta 65 años. En cambio, en un metanálisis que incluyó 575 pacientes menores de 65 años no se demostraron ventajas en relación con la supervivencia para estos tratamientos al compararlos con la terapia convencional, si bien la combinación de QRDA y TACM se asoció con prolongación significativa del tiempo de recaída.

Los autores destacan que los estudios realizados en pacientes ancianos, en general, son análisis de grupos pareados en los que se compara la TACM con series históricas de individuos que recibieron quimioterapia convencional. A pesar del probable sesgo de selección, no se observan diferencias en la mediana del pico de células CD34+ entre los pacientes menores de 60 a 65 años y los mayores de esa edad. Asimismo, el número de células madre que se movilizan no depende del grupo etario, sino de la duración de la quimioterapia previa, en especial cuando se emplearon agentes alquilantes.

De la misma manera, el uso de dosis altas de melfalán como quimioterapia de inducción es un factor vinculado con la mortalidad del tratamiento. Se ha demostrado que la reducción de las dosis de este fármaco antes de iniciar la TACM se relaciona con menor mortalidad, sin variaciones asociadas con los índices de RC, SLE y SG. Por otra parte, los efectos adversos limitantes más frecuentes del melfalán son la mucositis oral y la toxicidad gastrointestinal, que se vinculan con la dosis utilizada y con la edad del paciente. La reducción de la dosis permite un descenso en los índices de los efectos adversos hematológicos y no hematológicos.

De acuerdo con los autores, se acepta que la asociación de QRDA y TACM es el tratamiento de elección para algunos pacientes ancianos seleccionados de hasta 70 a 75 años, mientras que una dosis de melfalán de 100 a 140 mg/m² resulta más segura para los sujetos por encima de los 65 a 70 años. La terapia de inducción en los individuos que son candidatos potenciales al trasplante no debe incluir este agente alquilante. Además, la administración conjunta de talidomida y dexametasona parece una alternativa interesante en comparación con la combinación tradicional de vincristina, doxorrubicina y dexametasona (VAD). El uso de talidomida y dexametasona, además, permite evitar la necesidad de un acceso venoso central y, si bien este esquema se asocia con incidencia alta de tromboembolismo venoso, el número de casos de granulocitopenia de grado 3 es menor que el vinculado con el VAD.

Los investigadores afirman que la talidomida es un modificador de la respuesta biológica que inhibe la angiogénesis y la síntesis del factor de necrosis tumoral alfa (FNT-alfa), entre otras acciones. Este fármaco tiene efectos sinérgicos con los citostáticos convencionales in vitro, probablemente por medio de modificaciones indirectas en el microentorno celular. Así, la monoterapia con talidomida se asocia con una tasa de respuesta del 36% al 38%, que se incrementa al 62% a 76% con el agregado de dexametasona. En un estudio de fase III publicado en 2006, esta asociación de fármacos se vinculó con índices de respuesta significativamente mayores que la monoterapia con dexametasona, pero el nivel de toxicidad grado 3 o 4 también fue más elevado. Además, no pudieron evaluarse los beneficios a largo plazo, ya que en todos los pacientes se intentó después la TACM.

En cambio, en otro ensayo prospectivo y aleatorizado en pacientes ancianos con MM (n = 255), la combinación de talidomida con melfalán y prednisona (MP) se asoció con niveles superiores de respuesta y de RC (p < 0.0001 para ambos parámetros), en comparación con el uso de MP. No obstante, el agregado de talidomida incrementa el riesgo de efectos adversos de grado 3 o 4, como la enfermedad tromboembólica (ETE), la neuropatía periférica y la mayor susceptibilidad a las infecciones. El mayor riesgo de ETE se produce en los 3 primeros meses del tratamiento, durante los cuales se recomienda la profilaxis con heparina de bajo peso molecular. La neuropatía periférica, por su parte, se asocia con la duración y la dosis de talidomida y, en especial, se manifiesta con síntomas sensitivos.

De este modo, el esquema con talidomida y MP, con anticoagulación de profilaxis asociada, parece el nuevo modelo de referencia para los pacientes mayores de 75 años que no pueden recibir QRDA. Entre aquellos de 65 a 75 años, la QRDA con TACM puede aplicarse en sujetos seleccionados con buen estado general, con una mortalidad vinculada con el tratamiento del 1% al 3%.

Nuevas drogas

La lenalidomida es un inmunomodulador de tercera generación, análogo de la talidomida, con la que comparte sus mecanismos de acción, aunque se destaca por su mayor potencia y menor toxicidad. Este fármaco presenta actividad antiangiogénica e inhibe al FNT-alfa, pero no provoca efectos sedativos ni neurotóxicos. Si bien la incidencia de ETE es similar a la de la talidomida, la prevalencia baja al 3% si se administra profilaxis con aspirina. La toxicidad limitante de esta droga es la mielosupresión, por lo cual la dosis diaria no debe superar los 25 mg. En un estudio de fase II, la asociación de lenalidomida y dexametasona se asoció con una tasa de respuesta del 91% y RC del 38%, con una incidencia de neutropenia de grado 3 o 4 del 12%, sin movilización de células madre. Esta droga se encuentra en evaluación en estudios de fase III en combinación con MP en pacientes que no son candidatos a trasplante.

Por otra parte, el bortezomib es un inhibidor específico y reversible del proteosoma 26S, que se asocia con el catabolismo proteico de las células eucariotas. Por medio de la inhibición de esta organela se provoca una acumulación del inhibidor kappaB, con la consecuente disminución de la expresión de las moléculas de adhesividad y de algunos factores angiogénicos. De este modo, el bortezomib induce la apoptosis y revierte la resistencia a los citostáticos de las células del MM. Se dispone de un único estudio prospectivo de fase II en el que se evaluó la supervivencia de los pacientes ancianos tratados con bortezomib y MP, con una tasa de respuesta del 89% y un índice de RC de 43%. De todos modos, la terapia se asoció con toxicidad hematológica y gastrointestinal y neuropatía periférica, que se consideraron predecibles y tratables. Asimismo, los autores señalan que el bortezomib se administra por vía intravenosa en 4 aplicaciones a lo largo de los 21 días del ciclo de tratamiento, lo que representa una desventaja en los pacientes ancianos. Sin embargo, el uso de este fármaco por vía subcutánea representa una alternativa alentadora.

Mantenimiento, enfermedad refractaria y terapia de sostén

Hasta 2007, se consideró que el tratamiento de mantenimiento del MM se encontraba en fase de investigación. Así, el uso de interferón-alfa es poco común en la práctica clínica. En cambio, en los pacientes que previamente respondieron a los corticoesteroides, la administración de prednisolona en días alternos parece asociarse con el aumento de la SG y de la SLE. En cuanto a la talidomida, se reconoce que su toxicidad depende de la dosis y de la duración del tratamiento. Por lo tanto, se sugiere que los profesionales clínicos consideren los beneficios y los riesgos de este fármaco, en asociación con predinosolona o sin ella, para la terapia de mantenimiento.

En otro orden, los investigadores advierten que el MM aún es una enfermedad incurable, ya que entre el 30% y el 50% de los pacientes no responde con el tratamiento de primera línea y prácticamente la totalidad recae durante la evolución. La terapia de rescate de los sujetos ancianos incluye la nueva administración de MP en aquellos en los que se logró el control de la enfermedad durante al menos 6 meses con el uso previo de esa combinación. En los casos refractarios, puede emplearse el esquema VAD, en el contexto de una toxicidad hematológica elevada. En el subgrupo de ancianos en los que se realizó un TACM, puede considerarse un segundo trasplante si el estado funcional y físico lo permite.

Por otra parte y de acuerdo con los resultados de diversos ensayos publicados, la monoterapia con talidomida, lenalidomida o bortezomib constituye una alternativa provisoria para el MM refractario. En la elección de estos tratamientos deben considerarse los efectos tóxicos específicos y se recomienda la reducción de la dosis en función de la edad para obtener una mejor tolerabilidad.

En cuanto a la terapia de sostén, los bifosfonatos son inhibidores específicos de la actividad de los osteoclastos que se utilizan en el MM para la prevención de las fracturas patológicas y de la hipercalcemia. Se ha demostrado la eficacia del pamidronato y de los ácidos zoledrónico y clodrónico, pero la elección del fármaco se realiza de acuerdo con aspectos prácticos.

Además, la anemia es una complicación frecuente del MM, con una incidencia particularmente más elevada en los sujetos mayores de 60 años. El tratamiento de la anemia se asocia con mejor control de la enfermedad y, en general, se recomienda el uso de eritropoyetina cuando la hemoglobina es menor de 10 g/dl. El empleo de la darbepoetina, por otra parte, se evalúa en función de los casos individuales por su asociación con la aparición de otras neoplasias.

Conclusiones

Los autores concluyen señalando que se han producido cambios en el paradigma tradicional de tratamiento del MM con MP, con la utilización, hasta 2007, de QRDA con TACM, dosis intermedias de melfalán y la incorporación reciente de talidomida, lenalidomida o bortezomib. Asimismo, consideran que, si las respuestas favorables obtenidas con estos esquemas se mantienen en el seguimiento a largo plazo, la inducción con estas nuevas drogas puede asociarse con la posibilidad de evitar el trasplante de células madre en los pacientes mayores de 65 años.

Especialidad: Bibliografía - Oncología