Posible Asociación entre la Depresión, la Administración de Antidepresivos y la Densidad Mineral Osea

• TITULO : Posible Asociación entre la Depresión, la Administración de Antidepresivos y la Densidad Mineral Osea
• AUTOR : Schwan S, Hallberg P
• TITULO ORIGINAL : SSRIs, Bone Mineral Density, and Risk of Fractures – A Review
• CITA : European Neuropsychopharmacology 19(10):683-692, Oct 2009
• MICRO : Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina podrían tener algún efecto sobre la regulación del metabolismo óseo. No obstante, la información disponible es limitada para obtener conclusiones definitivas al respecto. 

Introducción y objetivos

Según se sugirió en los últimos años, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) pueden incrementar el riesgo de fracturas. Esto se debería al aumento de la incidencia de caídas provocado por la hipotensión ortostática, los mareos, la visión borrosa y la somnolencia, entre otros efectos. No obstante, estos efectos adversos no tendrían una incidencia elevada al administrar ISRS. De hecho, se informó que estos fármacos tienen una acción mínima sobre la función cardíaca y los receptores alfa-adrenérgicos. De manera alternativa, se propone que el riesgo de fracturas relacionado con la administración de ISRS se debería a la disminución de la densidad mineral ósea (DMO) y a la aparición de osteoporosis. Si bien la etiología de las fracturas relacionadas con la presencia de osteoporosis es multifactorial, la masa ósea es un determinante importante.

La presente revisión se llevó a cabo mediante una búsqueda de estudios en la base de datos PubMed con el objetivo de comprender la asociación entre la administración de ISRS y el aumento del riesgo de fracturas.

Estudios in vitro

Los osteoclastos intervienen en la resorción ósea. A su vez, la resorción ósea excesiva se relaciona con la presencia de osteopenia. Este proceso de resorción es regulado por hormonas y citoquinas que estimulan la diferenciación y la activación de los osteoclastos. Sin embargo, la regulación del metabolismo óseo no es comprendida con exactitud. Según lo informado, existe una interacción entre la regulación del sistema inmunitario y la del metabolismo óseo. Asimismo, la regulación de la diferenciación y activación de los osteoclastos estaría modulada por mecanismos neuroendocrinos que involucran al sistema serotoninérgico. De hecho, se informó que los osteoclastos y los osteoblastos tienen un sistema serotoninérgico funcional y expresan transportadores y receptores de serotonina cuya actividad se relaciona con su diferenciación. En coincidencia, la administración de fluoxetina y el consiguiente bloqueo del transportador de serotonina se asociarían con una disminución de la diferenciación de los osteoclastos. No obstante, se informó que el tratamiento con esta droga provoca un aumento de la diferenciación de los osteoclastos.

Estudios realizados en animales de experimentación

Los resultados de los estudios acerca del efecto de los ISRS sobre la DMO efectuados en animales de experimentación son heterogéneos. En un trabajo se informó que la administración de fluoxetina aumenta la masa ósea. También se observó que este agente disminuye la resorción ósea y una asociación entre la administración de serotonina y el aumento de la DMO. Los resultados informados indican que los ISRS tienen un efecto positivo o neutro sobre la masa ósea. Esta última estaría disminuida en ausencia de transportadores de serotonina. Otros estudios permiten sugerir que la fluoxetina disminuye la cantidad de tejido óseo y la formación de hueso y afecta de manera negativa la DMO y la arquitectura trabecular. El efecto de la fluoxetina sobre el hueso trabecular estaría influenciado por factores genéticos. Asimismo, la serotonina inhibiría la proliferación de los osteoblastos. Por lo tanto, el efecto de los ISRS sobre la masa ósea sería negativo. Por último, en modelos de depresión se observó una alteración de la masa y de la estructura del hueso. En cambio, la administración de antidepresivos resultó en una mejoría de la formación ósea y en una atenuación de la pérdida de hueso.

Depresión, DMO y fracturas

A la hora de evaluar los hallazgos descritos a continuación se debe tener en cuenta que los estudios fueron epidemiológicos, con resultados variados. Esto se debería a la existencia de factores no considerados que pudieron haber influido sobre los resultados. Entre estos factores se incluyen el uso de antidepresivos y la presencia de comorbilidades.

Asociación entre la depresión y la DMO

Existen diferentes estudios que investigaron la posible asociación entre la depresión y la disminución de la DMO. Por ejemplo, en un trabajo realizado en individuos mayores de 40 años se informó una disminución de la DMO del 15% en los pacientes con depresión respecto de los sujetos sanos. Debe destacarse que no se halló una diferencia en la DMO lumbar entre las mujeres y los hombres y que todos los pacientes con depresión recibían antidepresivos. Los mismos autores realizaron un estudio de seguimiento durante más de 2 años y observaron que la pérdida de masa ósea fue 10% a 15% mayor en los individuos con depresión.

En otro trabajo realizado en 24 mujeres con depresión mayor y 24 controles se verificó una asociación entre la depresión y la disminución de la DMO de la columna y de la cadera. Esta reducción fue del 6% y 14%, respectivamente. No se halló una correlación entre la DMO y la duración del tratamiento antidepresivo. Otros autores informaron una disminución significativa de la DMO en pacientes con depresión mayor. El tratamiento farmacológico no influyó sobre este parámetro. En cambio, se halló una correlación negativa entre la DMO y el nivel plasmático de cortisol en los sujetos con depresión.

Según se informó en un estudio realizado en 1999, los pacientes con osteoporosis presentan una prevalencia de depresión significativamente elevada. Asimismo, se comprobó una disminución de la DMO media en pacientes depresivas respecto de mujeres sanas. Otros investigadores señalaron que los pacientes con depresión en comorbilidad con trastorno límite de la personalidad tienen una disminución significativa de la DMO comparados con los individuos sanos y los sujetos con trastorno límite de la personalidad que no presentan un episodio depresivo.

La asociación entre la depresión y la disminución de la DMO también se verificó en estudios realizados en una cantidad significativa de pacientes. Uno de ellos fue efectuado en hombres de 65 a 92 años. Según lo observado, la DMO de la cadera fue un 2.1% inferior en los sujetos con depresión respecto de lo registrado en ausencia de esta enfermedad. Asimismo, la presencia de depresión se asoció con un riesgo relativo de disminución de la masa ósea de 1.4 en comparación con la ausencia del trastorno. Los resultados obtenidos en un trabajo realizado en pacientes mayores de 65 años también indicaron una reducción de la DMO en presencia de depresión clínica.

En un estudio prospectivo se informó una DMO similar tanto en presencia como en ausencia de depresión. Sin embargo, los autores sugirieron que la depresión se asocia con un aumento de la frecuencia de caídas y fracturas. No se demostró una relación significativa entre los síntomas depresivos o la administración de ISRS y el cambio de la DMO de la cadera o la columna durante un período de 3 años de seguimiento. Por último, en otras 3 investigaciones realizadas en hombres y mujeres no se encontró asociación alguna entre la depresión y la DMO baja. La consideración de los marcadores de recambio óseo, estrés o inflamación arrojó resultados heterogéneos. Por ejemplo, en un trabajo efectuado en 2000 se informó que los marcadores bioquímicos de remodelación ósea se encuentran aumentados en pacientes que cursan un primer episodio de depresión. En cambio, en otra investigación se registraron resultados opuestos.

Asociación entre la depresión y el riesgo de caídas

De acuerdo con los resultados de un estudio prospectivo, las mujeres ancianas con depresión tienen una probabilidad elevada de sufrir caídas y presentan una incidencia superior de fracturas comparadas con aquellas sin depresión. No obstante, no se verificaron diferencias entre ambos grupos en términos de DMO. Por lo tanto, se sugiere que la depresión se asocia con las fracturas en lugar de hacerlo con la baja DMO.

ISRS, DMO, fracturas y caídas

Aunque la mayoría de los estudios indicaron la existencia de una asociación entre la administración de antidepresivos y la disminución de la DMO, no se puede descartar la influencia de determinados factores sobre los resultados. Estos factores incluyen, por ejemplo, el momento de administración de los antidepresivos y su relación con el riesgo de fracturas. Asimismo, es posible que existan ciertos sesgos, ya que la metodología de evaluación de la depresión empleada en los distintos trabajos no fue uniforme.

Asociación entre los ISRS y la DMO

Los resultados de diferentes estudios permiten sugerir que existe una asociación entre la administración de ISRS y la disminución de la DMO. Esto se observó en hombres mayores de 65 años al evaluar la DMO de la columna lumbar y de la cadera. No obstante, no es posible descartar el efecto de la disminución ponderal y de la dieta inadecuada. Debe destacarse la ausencia de relación entre la DMO y la administración de antidepresivos tricíclicos. Otros autores informaron una reducción de la DMO del trocánter y del cuello femoral y un aumento de la pérdida ósea en mujeres tratadas con ISRS. Asimismo, se comprobó una disminución de la DMO de la cadera asociada con la administración de ISRS. En cambio, en un trabajo efectuado en 2005 no se halló relación entre una DMO más baja y el empleo de ISRS o antidepresivos tricíclicos. Tampoco se observó asociación alguna entre cambios en la DMO y el tratamiento con ISRS luego de 3 años de seguimiento.

Asociación entre los ISRS y el riesgo de fracturas

Existen diferentes estudios sobre la incidencia de fracturas en pacientes tratados con ISRS. Según lo informado, el aumento del riesgo de fracturas se asocia con la administración de estos fármacos. Este incremento sería estadísticamente significativo al analizar las fracturas de cadera en sujetos que reciben ISRS. El riesgo también fue elevado ante la administración de antidepresivos tricíclicos. Si bien en un estudio no se informó una relación entre la dosis de las drogas y el riesgo de fracturas, el resultado de otra investigación fue opuesto. Un hallazgo a destacar es que el aumento del riesgo de fracturas se observó durante las primeras etapas del tratamiento con ISRS o antidepresivos tricíclicos, aunque en otro trabajo este resultado sólo fue significativo entre los pacientes tratados con agentes tricíclicos. Asimismo, se informó una disminución del riesgo de fracturas a medida que transcurría el tratamiento. Estos hallazgos no coinciden con lo informado en otro estudio en el cual la asociación entre el tratamiento con ISRS y el riesgo de fracturas no fue significativa. En cuanto a la relación entre la dosis de antidepresivos y el riesgo de fracturas, en un ensayo se observó que el aumento de este riesgo dependió de la dosis administrada. En cambio, otros autores no verificaron una asociación de tipo dosis-respuesta. Por último, en un metanálisis se informó que el riesgo relativo de fracturas es un 33% superior entre los pacientes que reciben ISRS respecto de aquellos tratados con antidepresivos no ISRS.

Asociación entre los ISRS y el riesgo de caídas

En un estudio de casos y controles realizado en ancianos hospitalizados se observó una correlación entre el riesgo de caídas, la salud general y el uso de medicamentos. Asimismo, la cantidad de caídas se asoció de manera significativa con el número de drogas que recibía cada paciente. La exposición a los antidepresivos y el diagnóstico de depresión fueron más frecuentes entre aquellos que sufrieron caídas. Estos resultados coinciden con lo informado en otras investigaciones en las que la administración de ISRS se relacionó con el aumento de la frecuencia de caídas durante un período de seguimiento de un año en comparación con el empleo de antidepresivos no ISRS y en ausencia de tratamiento con antidepresivos. No obstante, en otro estudio no se observaron diferencias entre los ISRS y los antidepresivos tricíclicos en términos de frecuencia de caídas, que fue elevada en los sujetos tratados con ambos tipos de drogas.

Discusión

Los estudios incluidos en la presente revisión fueron epidemiológicos y arrojaron resultados heterogéneos, pero permiten sugerir una asociación entre la depresión y la disminución de la DMO. Asimismo, se informó una relación entre la administración de ISRS y una DMO baja, las fracturas y las caídas. La depresión también se asoció con caídas. A la hora de interpretar los resultados debe considerarse que existen factores como la presencia de comorbilidades médicas, que pueden ser responsables de la heterogeneidad de los hallazgos. También es importante tener en cuenta que la depresión es una enfermedad multifactorial que se vincula con una disfunción hipotalámica que resulta en el aumento del nivel de cortisol. A su vez, el incremento del cortisol puede favorecer la disminución de la masa ósea. Otro hallazgo relacionado con la depresión es la desregulación de las citoquinas inflamatorias, que también puede influir sobre la integridad ósea. Concretamente, la interleuquina 6 y el factor de necrosis tumoral alfa activarían los osteoclastos y aumentarían el nivel de resorción ósea. Este y otros factores complican aún más la interpretación de los resultados obtenidos.

Conclusión

No existen datos claros acerca de la influencia del sistema serotoninérgico sobre la regulación del tejido óseo. La información disponible no permite obtener conclusiones definitivas en cuanto al efecto de los ISRS sobre esta regulación. Por lo tanto, son necesarios estudios adicionales amplios, prospectivos y a largo plazo, diseñados para investigar variaciones en la DMO.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría